Gerecht EU 24 september 2025, T-483/22, ECLI:EU:T:2025:912

Tekst

ARREST VAN HET GERECHT (Vijfde kamer – uitgebreid)

24 september 2025 ( *1 )

„Volksgezondheid – Geneesmiddelen voor menselijk gebruik – Vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Nexviadyme (avalglucosidase alfa) – Niet-erkenning van avalglucosidase alfa als nieuwe werkzame stof – Richtlijn 2001/83/EG – Verordening (EG) nr. 726/2004 – Commissiedocument ‚Mededeling aan aanvragers, boekdeel 2A, procedures voor vergunning voor het in de handel brengen, hoofdstuk 1, vergunning voor het in de handel brengen’ – Bewijsstandaard – Motiveringsplicht – Beginsel van behoorlijk bestuur – Recht om te worden gehoord – Besluit tot schrapping van het geneesmiddel uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie – Verordening (EG) nr. 141/2000 – Verordening (EG) nr. 847/2000 – Aanzienlijk baat hebben – Bewijsstandaard – Motiveringsplicht”

In zaak T‑483/22,

Sanofi BV, voorheen Genzyme Europe BV, gevestigd te Amsterdam (Nederland), vertegenwoordigd door P. Bogaert, B. Van Vooren en V. Sturla, advocaten,

verzoekster,

ondersteund door

European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), gevestigd te Brussel (België), vertegenwoordigd door C. Schoonderbeek, advocaat,

interveniënte,

tegen

Europese Commissie, vertegenwoordigd door E. Mathieu, M. Owsiany-Hornung en A. Spina als gemachtigden,

verweerster,

ondersteund door

Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), vertegenwoordigd door S. Drosos, H. Kerr, S.‑M. Kamo en G. Gavriilidou als gemachtigden,

interveniënt,

wijst

HET GERECHT (Vijfde kamer – uitgebreid),

ten tijde van de beraadslaging samengesteld als volgt: J. Svenningsen, president, C. Mac Eochaidh (rapporteur), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares en M. Stancu, rechters,

griffier: P. Cullen, administrateur,

gezien de stukken,

na de terechtzitting op 10 september 2024,

het navolgende

Arrest

1 Met haar beroep krachtens artikel 263 VWEU vordert verzoekster, Sanofi BV (voorheen Genzyme Europe BV), gedeeltelijke nietigverklaring van uitvoeringsbesluit C(2022) 4531 final van de Commissie van 24 juni 2022 tot verlening van een vergunning voor het in de handel brengen van het biologische geneesmiddel voor menselijk gebruik Nexviadyme – avalglucosidase alfa (hierna: „bestreden besluit”), voor zover, ten eerste, daarin impliciet is vastgesteld dat avalglucosidase alfa geen nieuwe werkzame stof (hierna: „NWS”) is en, ten tweede, artikel 5 van dat besluit bepaalt dat dit geneesmiddel niet wordt ingedeeld als weesgeneesmiddel.

Toepasselijke bepalingen

Begrippen biologisch geneesmiddel en werkzame stof

2 In deel I, punt 3.2.1.1, onder b), derde alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB 2001, L 311, blz. 67), zoals gewijzigd bij richtlijn (EU) 2022/642 van het Europees Parlement en de Raad van 12 april 2022 (PB 2022, L 118, blz. 4) (hierna: „richtlijn 2001/83”), wordt bepaald dat een „biologisch geneesmiddel […] een geneesmiddel [is] waarvan de werkzame stof een biologische substantie is”.

3 In artikel 1, punt 3 bis, van richtlijn 2001/83 wordt een „werkzame stof” omschreven als „een substantie die of een mengsel van substanties dat bestemd is om gebruikt te worden bij de vervaardiging van een geneesmiddel en die/dat bij gebruik bij de vervaardiging ervan een werkzaam bestanddeel van dat middel wordt, waarbij dat werkzaam bestanddeel bestemd is om een farmacologisch, immunologisch of metabolisch effect te bewerkstelligen om fysiologische functies te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, of bestemd is om een medische diagnose te stellen”.

4 Volgens deel I, punt 3.2.1.1, onder b), derde alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 is een biologische substantie een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocedé en de beheersing ervan.

5 Volgens bijlage I bij richtlijn 2001/83 kunnen de grondstoffen van een biologisch geneesmiddel micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma) van menselijke of dierlijke oorsprong en biotechnologische celpreparaten omvatten.

Procedure voor de behandeling van aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen

6 De procedure voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen (hierna: „VHB”) van een geneesmiddel in de Europese Unie wordt geregeld door verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van procedures van de Unie voor het verlenen van vergunningen en het toezicht met betrekking tot geneesmiddelen voor menselijk gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (PB 2004, L 136, blz. 1), zoals gewijzigd bij verordening (EU) 2019/5 van het Europees Parlement en de Raad van 11 december 2018 (PB 2019, L 4, blz. 24) (hierna: „verordening nr. 726/2004”), en door richtlijn 2001/83.

7 Volgens artikel 3, lid 1, van verordening nr. 726/2004 en artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83 mag een geneesmiddel in de Unie of in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de Unie of de bevoegde autoriteiten van de lidstaat een VHB is afgegeven.

8 Verordening nr. 726/2004 voorziet in een gecentraliseerde VHB-procedure voor bepaalde geneesmiddelen, waaronder geneesmiddelen die zijn aangewezen als „weesgeneesmiddelen”, overeenkomstig verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen (PB 2000, L 18, blz. 1), zoals gewijzigd bij verordening (EU) 2019/1243 van het Europees Parlement en de Raad van 20 juni 2019 (PB 2019, L 198, blz. 241) (hierna: „verordening nr. 141/2000”).

9 Krachtens artikel 5, lid 2, artikel 6, lid 3, en artikel 56, lid 1, onder a), van verordening nr. 726/2004 is het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik van EMA (hierna: „CHMP”) belast met het uitbrengen van het advies van EMA over de afgifte van een VHB voor een geneesmiddel voor menselijk gebruik en over elk vraagstuk in verband met de beoordeling van geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

10 Volgens artikel 9, lid 3, van verordening nr. 726/2004 zendt EMA het CHMP-advies aan de Commissie, de lidstaten en de aanvrager. Krachtens artikel 9, lid 2, van die verordening kan de aanvrager van de VHB bezwaar tegen het CHMP-advies aantekenen.

11 Artikel 10, lid 1, eerste alinea, van verordening nr. 726/2004 bepaalt dat de Commissie na ontvangst van het CHMP-advies een ontwerpbesluit opstelt met betrekking tot de VHB-aanvraag. Artikel 10, lid 1, vierde alinea, van die verordening bepaalt dat indien het ontwerpbesluit afwijkt van het EMA-advies, de Commissie een uitgebreide toelichting van de redenen voor die afwijkingen bijvoegt. Dit ontwerpbesluit wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager toegezonden. Volgens artikel 10, lid 2, juncto artikel 87 van die verordening stelt de Commissie vervolgens een definitief besluit vast nadat zij het advies heeft verkregen van het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

Begrippen „wettelijke beschermingsperiode voor gegevens” en „wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen”

12 Overeenkomstig artikel 10, lid 2, onder b), van richtlijn 2001/83 is een generiek geneesmiddel in wezen een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm, waarvan de bio-equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond.

13 Artikel 10, lid 1, eerste en tweede alinea, van richtlijn 2001/83 staat het verlenen van vergunningen voor generieke geneesmiddelen toe als volgt: „In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de [Unie] een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend. Een generiek geneesmiddel waarvoor overeenkomstig deze bepaling een vergunning werd verleend mag vóór het verstrijken van de periode van tien jaar volgend op het verlenen van de oorspronkelijke vergunning voor het referentiegeneesmiddel niet in de handel worden gebracht.”

14 Volgens overweging 11 van verordening nr. 726/2004 moet voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik de termijn voor de bescherming van gegevens in verband met preklinische en klinische proeven dezelfde zijn als de termijn die gehanteerd wordt in richtlijn 2001/83. Artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004 bepaalt het volgende: „Voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik waarvoor overeenkomstig de bepalingen van deze verordening een vergunning is verleend, gelden onverminderd de wettelijke bepalingen inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom een termijn van 8 jaar voor de bescherming van gegevens en een beschermingstermijn van tien jaar met betrekking tot het in de handel brengen, […].”

Begrippen „[algemene] vergunning” en „uitbreiding van een VHB”

15 In artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 wordt het begrip „[algemene] vergunning” als volgt geïntroduceerd: „Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een vergunning voor het in de handel brengen […] is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen. Al deze vergunningen voor het in de handel brengen worden geacht deel uit te maken van dezelfde [algemene] vergunning, met name voor de toepassing van artikel 10, lid 1.”

16 Luidens artikel 2, punt 4, van verordening (EG) nr. 1234/2008 van de Commissie van 24 november 2008 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (PB 2008, L 334, blz. 7), zoals gewijzigd bij gedelegeerde verordening (EU) 2021/756 van de Commissie van 24 maart 2021 (PB 2021, L 162, blz. 1) (hierna: „verordening nr. 1234/2008”), wordt voor de toepassing van die verordening onder „uitbreiding van een vergunning voor het in de handel brengen” of „uitbreiding” een wijziging verstaan die is opgenomen in bijlage I en aan de daarin vastgestelde voorwaarden voldoet.

17 In bijlage I bij verordening nr. 1234/2008, met als opschrift „Uitbreiding van vergunningen voor het in de handel brengen”, wordt het volgende bepaald: „1. Veranderingen in de werkzame stof(fen): a) vervanging van een chemische werkzame stof door een ander zout/ester/complex/derivaat (met [hetzelfde] therapeutische [deel]), wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid/veiligheid niet significant verschillen; b) vervanging door een ander isomeer of een ander isomeermengsel of vervanging van een mengsel door één isomeer (bv. vervanging van het racemaat door één enantiomeer), wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid/veiligheid niet significant verschillen; c) vervanging van een biologische werkzame stof door een stof met een enigszins andere molecuulstructuur, wanneer de kenmerken inzake werkzaamheid en/of veiligheid niet significant verschillen, […]; […]”

Commissiedocument getiteld „Mededeling aan aanvragers, boekdeel 2A, procedures voor vergunning voor het in de handel brengen, hoofdstuk 1, vergunning voor het in de handel brengen”

18 Het Commissiedocument getiteld „Mededeling aan aanvragers, boekdeel 2A, procedures voor vergunning voor het in de handel brengen, hoofdstuk 1, vergunning voor het in de handel brengen – juli 2019 (herziening 11)” (hierna: „mededeling aan aanvragers”) is op grondslag van artikel 6, lid 4, van verordening nr. 726/2004 en bijlage I bij richtlijn 2001/83 opgesteld door de Commissie in overleg met EMA, de lidstaten en de belanghebbende partijen en weerspiegelt de geharmoniseerde standpunten van EMA, de lidstaten en de Commissie.

19 Punt 2.3 van de mededeling aan aanvragers, met als opschrift „Begrip ‚algemene vergunning’”, bevat de volgende preciseringen met betrekking tot het begrip „NWS”: „Indien het te beoordelen geneesmiddel een bestaande werkzame stof bevat die werd gewijzigd, moet tijdens de vergunningsprocedure voor het in de handel brengen worden gepreciseerd of het geneesmiddel al dan niet een nieuwe werkzame stof bevat. Van die precisering hangt af of er, ingeval de geneesmiddelen toebehoren aan dezelfde houder van een vergunning voor het in de handel brengen, sprake is van een algemene vergunning. Een aanvraag voor de status van nieuwe werkzame stof moet worden ingediend samen met de oorspronkelijke aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel dat de gewijzigde stof bevat, en wordt niet met terugwerkende kracht behandeld Die beoordeling moet worden uitgevoerd overeenkomstig de definitie van een nieuwe werkzame stof in bijlage I [bij de mededeling aan aanvragers] en de conclusie moet ten minste worden weergegeven in het beoordelingsrapport. Indien uit het beoordelingsrapport niet blijkt dat het geneesmiddel een nieuwe werkzame stof bevat, wordt het betrokken geneesmiddel geacht dezelfde werkzame stof te bevatten en onder de algemene vergunning voor het eerder toegelaten geneesmiddel te vallen. […]”

20 Volgens bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, met als opschrift „Definitie van een nieuwe werkzame stof”, omvat een chemische, biologische of radiofarmaceutische NWS onder meer: – een chemische, biologische of radiofarmaceutische stof die nog niet in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten (hierna: „eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers”); – een isomeer, een isomeermengsel, een complex of een derivaat of zout van een chemische stof die eerder in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten, maar waarvan de kenmerken wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen van die van de eerder toegelaten chemische stof (hierna: „tweede streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers”); – een biologische stof die eerder in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie is toegelaten, maar waarvan de kenmerken wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen als gevolg van verschillen in een of meer van de volgende elementen: molecuulstructuur, aard van het bronmateriaal of productieprocedé (hierna: „derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers”).

Aanwijzing van geneesmiddelen als „weesgeneesmiddelen” en procedure voor de behandeling van VHB-aanvragen voor die geneesmiddelen

21 Uit de overwegingen 1 en 2 van verordening nr. 141/2000 blijkt dat de Unie impulsen wil geven aan onderzoek en ontwikkeling en inzake het in de handel brengen van geschikte geneesmiddelen door de farmaceutische industrie voor aandoeningen die zo zelden voorkomen dat de kosten voor de ontwikkeling en het in de handel brengen van een geneesmiddel voor diagnose, preventie of behandeling van een dergelijke aandoening niet zouden worden gedekt door de verwachte verkoop van het geneesmiddel (hierna: „weesgeneesmiddelen”).

22 Daartoe heeft de Uniewetgever in artikel 8, lid 1, van verordening nr. 141/2000 met name bepaald dat wanneer een VHB is verleend voor een weesgeneesmiddel, de Unie en de lidstaten gedurende een periode van tien jaar geen andere VHB-aanvraag in behandeling nemen, geen VHB-vergunning verlenen noch gevolg geven aan een verzoek tot uitbreiding van een bestaande VHB voor een vergelijkbaar geneesmiddel voor dezelfde therapeutische indicatie.

23 Volgens artikel 3, lid 1, van verordening nr. 141/2000 wordt een geneesmiddel als weesgeneesmiddel aangewezen indien de initiatiefnemer kan aantonen: „a) dat het betrokken geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening waaraan maximaal vijf per 10000 personen in de [Unie] lijden op het tijdstip van de aanvraag, of dat het geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of de behandeling, in de [Unie], van een levensbedreigende, ernstig invaliderende of chronische aandoening, en dat het weinig waarschijnlijk is dat zonder stimulerende maatregelen de opbrengst uit de afzet van het geneesmiddel in de [Unie] toereikend zou zijn om de noodzakelijke investering te rechtvaardigen; en b) dat er geen bevredigende, in de [Unie] toegelaten methode bestaat voor de diagnose, preventie of behandeling van de betrokken aandoening, of, indien een dergelijke methode wel bestaat, dat degenen die aan deze aandoening lijden aanzienlijk baat hebben bij het geneesmiddel.”

24 Artikel 3, lid 2, van verordening (EG) nr. 847/2000 van de Commissie van 27 april 2000 tot vaststelling van de uitvoeringsbepalingen inzake de criteria voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel en de definities van de begrippen „gelijkwaardig geneesmiddel” en „klinische superioriteit” (PB 2000, L 103, blz. 5) bepaalt dat met het oog op de tenuitvoerlegging van artikel 3 van verordening nr. 141/2000 onder „aanzienlijk” een klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten wordt verstaan.

25 Volgens artikel 56, lid 1, onder c), van verordening nr. 726/2004 en artikel 4, lid 2, onder a), en artikel 5, lid 5, en lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000 heeft het Comité voor weesgeneesmiddelen van EMA (hierna: „COMP”) tot taak de door de initiatiefnemers van kandidaat-weesgeneesmiddelen aan dat comité voorgelegde aanvragen voor de aanwijzing van een geneesmiddel als weesgeneesmiddel te bestuderen en om nadien, in het stadium van de VHB-aanvraag voor het betrokken geneesmiddel, opnieuw te beoordelen of aan de naleving van de aanwijzingscriteria is voldaan.

26 Artikel 5, lid 1, van verordening nr. 141/2000 bepaalt dat de initiatiefnemer ter verkrijging van de aanwijzing van een kandidaat-geneesmiddel als weesgeneesmiddel in gelijk welk stadium van de ontwikkeling van het geneesmiddel, doch vóór de indiening van een VHB-aanvraag, een aanvraag moet indienen bij EMA.

27 Overeenkomstig artikel 5, leden 4 tot en met 9, van verordening nr. 141/2000 wordt de aanvraag vervolgens behandeld door het COMP, dat advies uitbrengt aan de Commissie, die in voorkomend geval een besluit neemt om het aangewezen geneesmiddel op te nemen in het register van weesgeneesmiddelen van de Unie.

28 Artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000 bepaalt dat een aangewezen weesgeneesmiddel uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie wordt geschrapt wanneer vóór het verlenen van de VHB wordt vastgesteld dat voor dat geneesmiddel niet langer aan de in artikel 3 van die verordening genoemde criteria wordt voldaan.

29 Indien uit het advies van het COMP blijkt dat de aanvraag voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel niet voldoet aan de in artikel 3, lid 1, van verordening nr. 141/2000 vastgestelde criteria, kan de initiatiefnemer volgens artikel 5, lid 7, van die verordening een omstandig gemotiveerd verzoek om herziening indienen bij het COMP, dat beslist of zijn advies moet worden herzien.

30 Overeenkomstig artikel 5, lid 8, van verordening nr. 141/2000 wordt het definitieve advies van het COMP ter kennis gebracht van de Commissie, die een besluit neemt.

Voorgeschiedenis van het geding

Ontwikkeling van het geneesmiddel Nexviadyme – avalglucosidase alfa

31 Sinds maart 2006 is verzoekster houder van een VHB voor het geneesmiddel Myozyme, een biologisch geneesmiddel waarvan de werkzame stof alglucosidase alfa is. Myozyme is een enzymvervangingstherapie die is geïndiceerd bij patiënten die lijden aan de ziekte van Pompe, een zeldzame erfelijke aandoening. Myozyme verschaft patiënten de recombinante variant van het zuur-alfa-glucosidase-enzym dat bij hen ontbreekt.

32 Om de behandeling van patiënten die lijden aan de ziekte van Pompe te verbeteren, heeft verzoekster de molecuulstructuur van de werkzame stof van Myozyme, te weten alglucosidase alfa, gewijzigd door deze te conjugeren, dat wil zeggen door deze chemisch te verbinden, met meerdere kopieën van een synthetisch glycaan genaamd „E13 (bis-mannose-6-fosfaat-tetra-mannose-glycaan)”.

33 Op 26 maart 2014 heeft de Commissie een besluit vastgesteld tot aanwijzing van de gewijzigde enzymvervangingstherapie – die op dat moment werd aangeduid als „recombinant humaan alfa-glucosidase geconjugeerd met meerdere kopieën van synthetisch bis-mannose-6-fosfaat-tetra-mannose-glycaan” en waarvan verzoekster de initiatiefnemer is – als weesgeneesmiddel voor de behandeling van de ziekte van Pompe en tot opneming van die therapie in het register van weesgeneesmiddelen van de Unie krachtens artikel 5, lid 9, van verordening nr. 141/2000.

34 In november 2015 heeft verzoekster op grond van haar verzoek om wetenschappelijk advies krachtens de destijds geldende versie van artikel 57, lid 1, onder n), van verordening nr. 726/2004 bijstand van EMA gekregen bij het opstellen van protocollen inzake de ontwikkeling van de gewijzigde enzymvervangingstherapie, die op dat moment werd aangeduid als kandidaat-geneesmiddel „neoGAA” of „GZ402666” (hierna: „technische bijstand”).

VHB-aanvraag

35 Op 11 september 2020 heeft verzoekster bij EMA een VHB-aanvraag ingediend voor het geneesmiddel „Nexviadyme – avalglucosidase alfa” volgens de gecentraliseerde procedure op Unieniveau. Die aanvraag ging vergezeld van een bijlage waarin werd uiteengezet waarom de werkzame stof van Nexviadyme, te weten avalglucosidase alfa, volgens verzoekster als NWS moest worden aangemerkt. Verzoekster heeft bij EMA ook twee rapporten ingediend om te staven dat de aanwijzing van het geneesmiddel als weesgeneesmiddel moet worden gehandhaafd op het tijdstip van de verlening van de VHB.

36 De procedure voor de beoordeling door EMA van het dossier van de VHB-aanvraag is gestart op 1 oktober 2020.

37 Op 20 juli 2021 heeft een vergadering plaatsgevonden waarop verzoekster mondelinge toelichting kon geven.

38 Op 23 juli 2021 heeft het CHMP overeenkomstig artikel 7 van verordening nr. 726/2004 een advies uitgebracht waarin het de Commissie bij consensus aanbeveelt om een VHB voor Nexviadyme te verlenen en het zich op het standpunt stelt dat avalglucosidase alfa geen NWS is (hierna: „CHMP-advies van 23 juli 2021”).

39 Het voorstel tot afwijzing van de status van avalglucosidase alfa als NWS was gebaseerd op een beoordelingsrapport van het CHMP dat eveneens dateerde van 23 juli 2021 en volgens hetwelk de kwalificatie van die stof als NWS niet mogelijk was op grond van de definitie van dat begrip in het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, noch op grond van de definitie van dat begrip in het derde streepje van die bijlage.

40 In het CHMP-advies van 23 juli 2021 stond voorts dat het COMP overeenkomstig artikel 5, lid 12, van verordening nr. 141/2000 een advies zou uitbrengen over de vraag of Nexviadyme al dan niet als weesgeneesmiddel moest worden gehandhaafd.

Bezwaar met betrekking tot de aanvraag voor de NWS-status

41 Op 27 juli 2021 heeft verzoekster krachtens artikel 9, lid 2, van verordening nr. 726/2004 bij EMA tegen het CHMP-advies van 23 juli 2021 bezwaar aangetekend, dat uitsluitend betrekking had op de weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen. Op 9 september 2021 heeft zij een gedetailleerd bezwaarschrift ingediend.

42 Op 8 november 2021 heeft verzoekster een mondelinge uiteenzetting gegeven voor het CHMP.

43 Op 11 november 2021 heeft het CHMP bij consensus een definitief advies uitgebracht waarin het zich op het standpunt heeft gesteld dat avalglucosidase alfa geen NWS was (hierna: „definitief CHMP-advies”).

44 Het definitieve CHMP-advies is gebaseerd op een eveneens op 11 november 2021 gedateerd definitief beoordelingsrapport (hierna: „definitief CHMP-beoordelingsrapport”), dat in bijlage bij dat definitieve advies is gevoegd.

45 Volgens het definitieve CHMP-beoordelingsrapport kon avalglucosidase alfa op grond van de definitie van dat begrip in het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als zodanig niet als NWS worden aangemerkt, aangezien die stof structureel verbonden is met alglucosidase alfa, de reeds toegelaten werkzame stof van Myozyme, en de patiënten door toediening ervan worden blootgesteld aan hetzelfde therapeutische deel als dat van alglucosidase alfa doordat de aminozuursequentie van die twee stoffen dezelfde is. Avalglucosidase alfa kon evenmin op grond van de definitie van dat begrip in het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS worden aangemerkt, omdat er onvoldoende bewijs was dat de kenmerken van avalglucosidase alfa significant verschilden van die van alglucosidase alfa wat betreft veiligheid en/of werkzaamheid.

46 Het definitieve advies van het CHMP is ter kennis gebracht van de Commissie.

Aanwijzing als weesgeneesmiddel

47 Wat de vraag betreft of de aanwijzing van Nexviadyme als weesgeneesmiddel al dan niet moest worden gehandhaafd, heeft het COMP op 9 november 2021 een voorlopig rapport opgesteld waarin het zijn standpunt uiteenzet over de evaluatie van de naleving van de criteria voor aanwijzing als weesgeneesmiddel en waarin dat comité verzoekster verzoekt om de aanzienlijke baat van avalglucosidase vergeleken met alglucosidase alfa verder te onderbouwen. Op 22 november 2021 heeft verzoekster op dat verzoek geantwoord.

48 Op 20 december 2021 heeft het COMP een advies uitgebracht waarin bij consensus werd aanbevolen om Nexviadyme uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie te schrappen (hierna: „COMP-advies van 20 december 2021”).

49 Volgens het COMP is het aanzienlijk baat hebben in de zin van artikel 3, lid 1, onder b), van verordening nr. 141/2000 van Nexviadyme vergeleken met Myozyme – die een bevredigende behandelmethode voor de ziekte van Pompe vormt – niet naar behoren aangetoond. Dit advies ging vergezeld van een eveneens op 20 december 2021 gedateerd standpunt van het COMP over de evaluatie van de naleving van de criteria voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel.

Herziening van het COMP-advies van 20 december 2021

50 Op 21 maart 2022 heeft verzoekster krachtens artikel 5, lid 7, van verordening nr. 141/2000 een omstandig gemotiveerd verzoek om herziening van het COMP-advies van 20 december 2021 ingediend bij EMA.

51 Op 12 april 2022 heeft verzoekster een mondelinge uiteenzetting gegeven voor het COMP.

52 Op 26 april 2022 heeft het COMP bij consensus een definitief advies uitgebracht en een definitief standpunt ingenomen (hierna respectievelijk: „definitief COMP-advies” en „definitief COMP-standpunt”) waarbij de oorspronkelijke aanbeveling om Nexviadyme uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie te schrappen is bevestigd op grond dat het aanwijzingscriterium van artikel 3, lid 1, onder b), van verordening nr. 141/2000, te weten de aanzienlijke baat van Nexviadyme vergeleken met Myozyme, niet was aangetoond.

53 Het definitieve COMP-advies is ter kennis gebracht van de Commissie.

54 Op 3 mei 2022 heeft een vergadering plaatsgevonden tussen verzoekster en de diensten van de Commissie.

55 Op 23 mei 2022 heeft de Commissie een ontwerpbesluit opgesteld met het oog op de verlening van een VHB voor Nexviadyme, dat zij overeenkomstig artikel 10 van verordening nr. 726/2004 heeft toegezonden aan het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

56 Op 8 juni 2022 heeft een nieuwe vergadering plaatsgevonden tussen verzoekster en de diensten van de Commissie.

Bestreden besluit

57 Op 24 juni 2022 heeft de Commissie het bestreden besluit vastgesteld „gezien de adviezen van [EMA], die op 11 november 2021 door het [CHMP] en op 26 april 2022 door het [COMP] zijn opgesteld” (vijfde alinea van de preambule van dat besluit).

58 Artikel 1 van het bestreden besluit luidt dat voor het geneesmiddel „Nexviadyme – avalglucosidase” overeenkomstig artikel 3 van verordening nr. 726/2004 een VHB wordt verleend.

59 In artikel 5 van het bestreden besluit wordt daarentegen bepaald dat het „geneesmiddel ‚Nexviadyme – avalglucosidase alfa’ niet wordt ingedeeld als weesgeneesmiddel” en dat „[h]et […] register van weesgeneesmiddelen [van de Unie] dienovereenkomstig [moet] worden aangepast”.

60 Voorts bevat het bestreden besluit geen uitdrukkelijke aanwijzing over de status van avalglucosidase alfa als NWS.

Gebeurtenissen die dateren van na de vaststelling van het bestreden besluit

61 Op 1 juli 2022 heeft verzoekster EMA verzocht om haar kopieën over te leggen van interne documenten en mededelingen van EMA met betrekking tot het dossier „Nexviadyme” en van de communicatie tussen EMA en de Commissie over dat dossier in de maanden april tot en met juni 2022 (hierna: „verzoek om toegang tot het dossier”). Vervolgens is de reikwijdte van dat verzoek om toegang tot het dossier beperkt tot de documenten met betrekking tot de beoordeling van de NWS-status en de gestelde aanzienlijke baat van avalglucosidase alfa. Op 2 en 8 september 2022 heeft EMA verzoekster 42 documenten ter beschikking gesteld die bestonden uit twee percelen.

62 Op 18 november 2022 heeft EMA met het oog op een openbare raadpleging een ontwerpdiscussienota gepubliceerd over de in aanmerking te nemen criteria bij de beoordeling van de NWS-status van biologische stoffen.

Conclusies van partijen

63 Verzoekster verzoekt het Gerecht: – het bestreden besluit gedeeltelijk nietig te verklaren, voor zover ten eerste, daarin impliciet is vastgesteld dat avalglucosidase alfa geen NWS is en, ten tweede, artikel 5 van dat besluit bepaalt dat het geneesmiddel Nexviadyme niet wordt ingedeeld als weesgeneesmiddel; – de Commissie te verwijzen in de kosten.

64 De Commissie verzoekt het Gerecht: – het beroep te verwerpen; – verzoekster te verwijzen in de kosten.

65 European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) verzoekt het Gerecht om het beroep tot nietigverklaring toe te wijzen.

66 EMA verzoekt het Gerecht: – het beroep te verwerpen; – verzoekster te verwijzen in de kosten.

In rechte

67 In het bestreden besluit heeft de Commissie op basis van twee afzonderlijke wetenschappelijke beoordelingen die respectievelijk zijn uitgevoerd door de twee onderscheiden bevoegde wetenschappelijke comités van EMA, een VHB verleend voor het biologische geneesmiddel voor menselijk gebruik Nexviadyme – avalglucosidase alfa, zonder daaraan bepaalde wettelijke voordelen toe te kennen.

68 Ten eerste blijkt impliciet uit het bestreden besluit dat aan de werkzame stof van Nexviadyme, te weten avalglucosidase alfa, de NWS-status niet is toegekend, zodat het geneesmiddel niet in aanmerking kan komen voor een wettelijke beschermingsperiode van acht jaar voor gegevens of voor een wettelijke beschermingsperiode van tien jaar voor het in de handel brengen als bedoeld in artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004.

69 Dienaangaande heeft het CHMP zich op het standpunt gesteld dat avalglucosidase alfa niet op zichzelf als NWS kon worden aangemerkt en dat het door verzoekster overgelegde bewijsmateriaal om haar NWS-claim voor avalglucosidase alfa, de werkzame stof van Nexviadyme, te staven ten opzichte van alglucosidase alfa, de werkzame stof van een reeds toegelaten geneesmiddel, namelijk Myozyme, waarvan de VHB eveneens in het bezit is van verzoekster, ontoereikend was, waarbij die bevinding door de Commissie is overgenomen.

70 Ten tweede is aan Nexviadyme niet de status van weesgeneesmiddel toegekend, waardoor het geneesmiddel niet in aanmerking kon komen voor marktexclusiviteit gedurende een periode van tien jaar krachtens artikel 8, lid 1, van verordening nr. 141/2000. Dienaangaande heeft het COMP zich op het standpunt gesteld dat het ten tijde van de verlening van de VHB overgelegde bewijsmateriaal om de aanwijzing van het geneesmiddel Nexviadyme als weesgeneesmiddel te handhaven ontoereikend was, waarbij ook die bevinding door de Commissie is overgenomen.

71 Ter ondersteuning van haar beroep voert verzoekster drie middelen aan. De eerste twee middelen hebben betrekking op de impliciete weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen. Het eerste middel is ontleend aan schending van artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83 en artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004, aan een kennelijke beoordelingsfout en aan een ontoereikende motivering. Het tweede middel is ontleend aan schending van het beginsel van behoorlijk bestuur, zoals neergelegd in artikel 41 van het Handvest van de grondrechten van de Europese Unie (hierna: „Handvest”). Het derde middel betreft de intrekking van de aanwijzing van Nexviadyme als weesgeneesmiddel. Dat middel is ontleend aan schending van artikel 5, lid 12, onder b), van verordening nr. 141/2000, aan een kennelijke beoordelingsfout en aan een ontoereikende motivering.

72 Volgens het Gerecht is het aangewezen om ter inleiding bepaalde overwegingen uiteen te zetten over de aard en de omvang van de rechterlijke toetsing, aangezien deze van belang zijn voor zowel de impliciete weigering van de NWS-status voor avalglucosidase alfa als de intrekking van de aanwijzing van Nexviadyme als weesgeneesmiddel.

Inleidende overwegingen over de aard en de omvang van de rechterlijke toetsing

73 Besluiten waarbij de Commissie bepaalt of een geneesmiddel in aanmerking komt voor een VHB – en ook of het een NWS bevat – dan wel of het een weesgeneesmiddel is, worden vastgesteld op grond van wetenschappelijke adviezen van twee EMA-comités, namelijk het CHMP en het COMP.

74 In dat verband dient in beginsel een onderscheid te worden gemaakt tussen het toezicht dat de Unierechter moet uitoefenen op de formele wettigheid van de wetenschappelijke adviezen van de EMA-comités en het toezicht dat hij moet houden op de uitoefening door de Commissie van haar beoordelingsbevoegdheid (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 50 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

75 Bij de rechterlijke toetsing van de adviezen van de EMA-comités – en bij uitbreiding van de beoordelingsrapporten van die comités – kan het Gerecht zijn eigen beoordeling niet in de plaats stellen van die van de comités. De rechterlijke toetsing strekt zich namelijk enkel uit tot de regelmatigheid van de werking van die comités alsook tot de interne samenhang en de motivering van hun adviezen. Wat dit laatste aspect betreft, bestaat die toetsing erin na te gaan of die handelingen een motivering bevatten aan de hand waarvan kan worden beoordeeld op welke overwegingen zij berusten en of daarin een begrijpelijk verband wordt gelegd tussen de medische of wetenschappelijke vaststellingen en de conclusies die erin vervat zijn (zie in die zin arresten van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 99, en 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 53 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

76 Wat de uitoefening door de Commissie van haar beoordelingsbevoegdheid betreft, blijkt uit vaste rechtspraak dat wanneer de autoriteiten van de Unie over een ruime beoordelingsbevoegdheid beschikken – met name voor de beoordeling van zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische feiten met het oog op de vaststelling van de aard en de omvang van de maatregelen die zij vaststellen – de toetsing door de Unierechter beperkt moet blijven tot de vraag of er bij de uitoefening van deze bevoegdheid geen sprake is geweest van kennelijke dwaling of misbruik van bevoegdheid, dan wel of deze autoriteiten de grenzen van hun beoordelingsbevoegdheid niet klaarblijkelijk hebben overschreden. In die context kan de Unierechter zijn beoordeling van de wetenschappelijke en technische feiten immers niet in de plaats stellen van die van de autoriteiten van de Unie waaraan het VWEU die taak bij uitsluiting heeft toevertrouwd (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie,T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 51 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

77 De beoordelingsmarge van de autoriteiten van de Unie, waarvan de gebruikmaking slechts beperkt mag worden getoetst door de rechter, ziet niet uitsluitend op de aard en de reikwijdte van de te treffen maatregelen, maar geldt tot op zekere hoogte ook voor de vaststelling van de basisgegevens. Een dergelijke rechterlijke toetsing heeft weliswaar een beperkte omvang, maar vereist niettemin dat de autoriteiten van de Unie voor de Unierechter kunnen aantonen dat zij bij de vaststelling van de handeling hun beoordelingsbevoegdheid daadwerkelijk hebben uitgeoefend, hetgeen onderstelt dat rekening wordt gehouden met alle relevante feiten en omstandigheden van de situatie welke die handeling heeft willen regelen (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 52 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

78 Bovendien volgt uit de rechtspraak dat voor zover een besluit het EMA-advies alleen maar bevestigt, de inhoud van dit advies – net zoals overigens die van het beoordelingsrapport waarop het is gebaseerd – integrerend deel uitmaakt van de motivering van dat besluit, met name wat de wetenschappelijke beoordeling van het geneesmiddel in kwestie betreft (zie arresten van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 54 en aldaar aangehaalde rechtspraak, en 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie,T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 32 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

79 In casu wordt bij het bestreden besluit het definitieve CHMP-advies waarin wordt aanbevolen om voor Nexviadyme een VHB te verlenen en aan de werkzame stof ervan geen NWS-status toe te kennen, en het definitieve COMP-advies waarin wordt aanbevolen Nexviadyme uit het register van weesgeneesmiddelen van de Unie te schrappen, alleen maar bevestigd.

80 Bovendien maken het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve COMP-standpunt, die ten grondslag liggen aan het definitieve CHMP-advies en het definitieve COMP-advies, overeenkomstig de in punt 78 hierboven aangehaalde rechtspraak integrerend deel uit van de motivering van het bestreden besluit.

81 Bijgevolg moet de rechterlijke toetsing door het Gerecht, in het bijzonder het onderzoek of er geen sprake is van een kennelijke beoordelingsfout, worden verricht op basis van alle overwegingen die zijn vervat in de definitieve adviezen van het CHMP en het COMP, het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve COMP-standpunt (zie in die zin arresten van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 98, en 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 54).

Eerste middel: schending van artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83, schending van artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004, kennelijke beoordelingsfout en ontoereikende motivering

82 Met het eerste middel verwijt verzoekster de Commissie en EMA dat zij zich niet op het standpunt hebben gesteld dat de door haar aangebrachte wijzigingen in de molecuulstructuur van alglucosidase alfa, te weten de toevoeging van synthetische glycanen, rechtvaardigden om de NWS-status van avalglucosidase alfa te erkennen. Dit middel valt uiteen in drie onderdelen. De eerste twee onderdelen betreffen de impliciete weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen op grond van de definitie van een NWS in het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Het derde onderdeel betreft de impliciete weigering om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen op grond van de definitie van een NWS in het derde streepje van die bijlage.

Tweede onderdeel en tweede grief van het derde onderdeel van het eerste middel: ontoereikende motivering van de reden waarom niet voldaan is aan de voorwaarden van het eerste en het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers

83 Met het tweede onderdeel en de tweede grief van het derde onderdeel van het eerste middel, die samen en meteen moeten worden onderzocht, betoogt verzoekster dat de motivering die in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport is uiteengezet met betrekking tot het onderzoek naar de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste en het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, niet volstaat om de impliciete weigering van die status in het bestreden besluit te staven.

84 Wat de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers betreft, betoogt verzoekster dat de motivering van het CHMP tegenstrijdig is omdat dit comité weliswaar stelt dat het de definitie van NWS in dat streepje „letterlijk” heeft toegepast, maar in werkelijkheid de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie” heeft toegepast, die niet voorkomen in dat streepje.

85 Voorts verwijt verzoekster het CHMP en de Commissie dat zij niet hebben geantwoord op alle argumenten die zij in haar gedetailleerd bezwaarschrift heeft uiteengezet. Zij voert ontoereikende motivering aan met betrekking tot de extrapolatie van de criteria voor chemische werkzame stoffen naar een biologische werkzame stof, met name het „therapeutische deel”, eerdere beoordelingen van aanspraken op de NWS-status voor andere geneesmiddelen, de juridische en regelgevende aard van de criteria voor de vaststelling van de NWS-status en het advies dat het CHMP in 2015 heeft verstrekt in het kader van de technische bijstand. Voorts voert zij ontoereikende motivering aan met betrekking tot de relevantie van verordening nr. 1234/2008 inzake wijzigingen in de voorwaarden van een VHB, de beginselen die van toepassing zijn op „biosimilaire” stoffen, en de verordeningen inzake weesgeneesmiddelen, te weten verordening nr. 141/2000 en verordening nr. 847/2000, zoals gewijzigd bij verordening (EU) 2018/781 van de Commissie van 29 mei 2018 (PB 2018, L 132, blz. 1) (hierna: „verordening nr. 847/2000”).

86 Wat de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers betreft, verwijt verzoekster het CHMP onder meer dat het zijn keuze om een strikte benadering te hanteren ten aanzien van met name de gegevens betreffende de resultaten voor de secundaire en tertiaire eindpunten van een studie genaamd „COMET” – waarin avalglucosidase alfa wordt vergeleken met alglucosidase alfa (hierna: „COMET-studie”) – niet in detail heeft toegelicht.

87 De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.

88 Dienaangaande zij eraan herinnerd dat de motiveringsplicht een wezenlijk vormvoorschrift is dat moet worden onderscheiden van de vraag naar de gegrondheid van de motivering, die de inhoudelijke wettigheid van de omstreden handeling betreft (arresten van 22 maart 2001, Frankrijk/Commissie,C‑17/99, EU:C:2001:178, punt 35, en 20 september 2019, ICL-IP Terneuzen en ICL Europe Coöperatief/Commissie, T‑610/17, EU:T:2019:637, punt 47).

89 Volgens vaste rechtspraak moet de door artikel 296, tweede alinea, VWEU vereiste motivering beantwoorden aan de aard van de betreffende handeling en moet zij de redenering van de instelling die de handeling heeft vastgesteld, duidelijk en ondubbelzinnig tot uitdrukking doen komen, zodat de belanghebbenden de rechtvaardigingsgronden van de genomen maatregel kunnen kennen en de bevoegde rechter zijn toezicht kan uitoefenen. De aan de motivering te stellen eisen moeten worden beoordeeld aan de hand van de omstandigheden van het geval, waarbij met name rekening moet worden gehouden met de inhoud van de handeling, de aard van de redengeving en het belang dat de adressaten of andere personen die rechtstreeks en individueel door de handeling worden geraakt, bij een toelichting kunnen hebben. Het is niet noodzakelijk dat alle relevante feitelijke en juridische gegevens in de motivering worden gespecificeerd, aangezien bij de vraag of de motivering van een handeling aan de vereisten van artikel 296 VWEU voldoet, niet alleen acht moet worden geslagen op de bewoordingen van deze handeling, maar ook op de context waarvan zij deel uitmaakt en op het geheel van de rechtsregels die op de aangelegenheid in kwestie van toepassing zijn (zie arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 60 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

90 Bovendien kan de betrokkenheid van belanghebbenden bij de procedure van totstandkoming van een handeling de motiveringsvereisten afzwakken, omdat zij daardoor geïnformeerd zijn (arresten van 21 juli 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punt 116, en 1 februari 2013, Polyelectrolyte Producers Group e.a./Commissie, T‑368/11, niet gepubliceerd, EU:T:2013:53, punt 101).

91 In casu is de impliciete weigering in het bestreden besluit van de NWS-status voor avalglucosidase alfa – die blijkt uit het feit dat die status in dat besluit niet is erkend – gebaseerd op het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve CHMP-advies, die integrerend deel uitmaken van dat besluit.

92 Uit dat rapport en dit advies blijkt dat de auteurs ervan de wetenschappelijke overwegingen en motivering hebben uiteengezet voor de vaststelling dat avalglucosidase alfa geen NWS is op grond van de definitie van een NWS in het eerste streepje of het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.

93 In punt 5.3 van het definitieve beoordelingsrapport, met als opschrift „Standpunt van het CHMP met betrekking tot het eerste middel”, zet het CHMP namelijk zijn algemene conclusies uiteen van de beslissing op het gedetailleerd bezwaarschrift met betrekking tot de NWS-claim voor avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.

94 Allereerst heeft het CHMP zijn beoordeling uiteengezet, erop gewezen dat avalglucosidase alfa een verdere ontwikkeling was van alglucosidase alfa, een reeds toegelaten werkzame stof, en verwezen naar bepaalde door verzoekster belichte teksten in het kader van de NWS-claim voor avalglucosidase alfa. Dat comité heeft ook toelichting gegeven bij zijn „letterlijke” benadering van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Zo is volgens het CHMP een werkzame stof die nog niet toegelaten is in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie, een NWS in de zin van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers wanneer die stof structureel gezien geen verband houdt met een andere reeds toegelaten stof. Een dergelijke stof wordt op zichzelf als nieuw beschouwd indien de toediening ervan de patiënt niet blootstelt aan hetzelfde therapeutische deel als dat van een reeds toegelaten stof. Indien de te beoordelen werkzame stof daarentegen verband houdt met een reeds toegelaten werkzame stof en de patiënt aan hetzelfde therapeutische deel wordt blootgesteld, moet de aanspraak op de NWS-status volgens het CHMP worden beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.

95 Vervolgens heeft het CHMP uiteengezet welke benadering het hanteert in het geval van biologische werkzame stoffen op basis van eiwitten en de toevoeging van structuren aan wat het comité beschouwt als het structurele basiselement van een eiwit, namelijk de aminozuursequentie ervan. Het heeft erop gewezen dat die benadering strookt met de benadering die is gehanteerd in het geval van chemische werkzame stoffen en bij eerdere aanspraken op de NWS-status voor biologische werkzame stoffen, waaronder met name die voor de geneesmiddelen Rekovelle en Zinbryta. In het onderhavige geval heeft het CHMP zich op het standpunt gesteld dat avalglucosidase alfa de patiënt aan hetzelfde therapeutische deel blootstelt als alglucosidase alfa, aangezien hun structurele basiselement – dat wil zeggen hun aminozuursequentie – overeenkomt en de aan de aminozuurbackbone van avalglucosidase alfa geconjugeerde synthetische glycanen niet zijn beschouwd als onderdeel van het structurele basiselement. Het klinische effect van de toegevoegde synthetische glycanen wat veiligheid of werkzaamheid betreft moesten derhalve worden beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. In het kader van het derde streepje van die bijlage wordt met name onderzocht welke impact de in vitro waargenomen toegenomen affiniteit van avalglucosidase alfa voor binding aan receptoren en celopname heeft in vergelijking met alglucosidase alfa, waarvan het klinische effect niet bekend was.

96 Ten slotte heeft het CHMP uiteengezet waarom het de door verzoekster belichte andere teksten dan bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, te weten de verordeningen nr. 1234/2008 en nr. 847/2000 en de richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen, niet ter zake dienend heeft verklaard. Die teksten hebben namelijk een andere strekking en bevatten geen aanwijzingen over de wijze waarop de NWS-status moet worden onderbouwd.

97 In punt 5.3 van zijn definitieve beoordelingsrapport, met als opschrift „Standpunt van het CHMP met betrekking tot het tweede middel”, zet het CHMP zijn algemene conclusies uiteen van de beslissing op het gedetailleerd bezwaarschrift met betrekking tot de NWS-claim voor avalglucosidase alfa op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.

98 Dienaangaande heeft het CHMP zich allereerst op het standpunt gesteld dat de niet-klinische en preklinische gegevens de NWS-claim voor avalglucosidase alfa niet konden staven, noch wat werkzaamheid noch wat veiligheid betreft. Het heeft in dat verband met name uiteengezet dat het bij gebrek aan gegevens over de dosisafhankelijke werkzaamheid van avalglucosidase alfa moeilijk was om de potentie van avalglucosidase alfa te beoordelen en dat het niet duidelijk was waarom de toegenomen potentie van avalglucosidase alfa niet stelselmatig tot een verhoogde werkzaamheid leidde.

99 Wat vervolgens de COMET-studie betreft, blijkt uit het definitieve CHMP-beoordelingsrapport (met name de punten 2.6.5 en 2.6.6) dat het primaire doel van die studie was om het effect te bepalen van avalglucosidase alfa vergeleken met alglucosidase alfa op de ademspierkracht, zoals gemeten aan de hand van het percentage van de verwachte geforceerde vitale capaciteit (hierna: „FVC”) in week 49. De COMET-studie vormde overigens het belangrijkste bewijs van de veiligheid en werkzaamheid van avalglucosidase alfa en werd beschouwd als een goede basis om solide conclusies te trekken over de vergelijkende werkzaamheid van avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa. Aangezien avalglucosidase alfa naar verwachting minstens even werkzaam was als alglucosidase alfa – de primaire hypothese – moest met die studie in de eerste plaats worden getest, als primair statistisch doel, dat avalglucosidase alfa wat dat primaire eindpunt betreft niet inferieur was aan alglucosidase alfa, rekening houdend met een statistisch significantiepercentage van 5 %.

100 Zodra het niet-inferieure karakter van avalglucosidase alfa was aangetoond, moest met de COMET-studie in de tweede plaats worden onderzocht, als secundaire hypothese, of avalglucosidase alfa wat dat primaire eindpunt betreft superieur was, rekening houdend met datzelfde statistisch significantiepercentage.

101 Indien de superioriteit van avalglucosidase alfa werd aangetoond wat het primaire eindpunt betreft, moest in de derde plaats de superioriteit worden getest ten aanzien van verschillende secundaire eindpunten (zes minuten lopen, ademhalingsfunctie, motoriek en levenskwaliteit).

102 In casu blijkt uit het definitieve CHMP-beoordelingsrapport dat de COMET-studie weliswaar heeft aangetoond dat avalglucosidase alfa niet inferieur is aan alglucosidase alfa wat het primaire eindpunt betreft, namelijk de ademspierkracht, zoals gemeten aan de hand van het percentage van de verwachte FVC in week 49 en rekening houdend met het vereiste statistisch significantiepercentage, maar dat zij geen statistisch significant resultaat oplevert met betrekking tot de secundaire hypothese, namelijk de superioriteit van avalglucosidase alfa ten opzichte van alglucosidase alfa wat datzelfde primaire eindpunt betreft.

103 In die context heeft het CHMP in zijn algemene conclusies met betrekking tot het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, en met name in zijn overwegingen over de klinische werkzaamheid van avalglucosidase alfa, benadrukt dat voor klinische proeven met betrekking tot zeldzame ziekten de gebruikelijke methodologische regels voor het prioriteren van hypothesen moesten worden toegepast en dat afwijkingen van die regels vooraf moesten worden gepland, naar behoren moesten worden gemotiveerd en in het onderzoeksprotocol moesten worden opgenomen. In casu had verzoekster „het gebruik van minder conventionele methoden” evenwel niet van tevoren gespecificeerd of gemotiveerd. Het CHMP heeft uitgelegd dat methodologisch gezien bijgevolg geen afspraken waren gemaakt over superioriteitsclaims voor avalglucosidase alfa op basis van secundaire eindpunten in de COMET-studie of sensitiviteits- of post-hocanalysen.

104 Afgezien van het feit dat de door verzoekster tot staving van de gegevens over de klinische werkzaamheid verrichte post-hocanalysen niet vooraf waren gepland, heeft het CHMP bovendien andere beperkingen vastgesteld die van invloed waren op die analysen, waarvan sommige mogelijk vertekend waren, geen aanvullende informatie bevatten of van experimentele of beschrijvende aard waren. Wat de werkzaamheid op lange termijn van avalglucosidase alfa betreft, heeft het CHMP erop gewezen dat de gegevens geen continue verbetering leken aan te tonen, maar eerder een stabilisatie, en dat moeilijk kon worden geconcludeerd dat die stof verschilde van alglucosidase alfa. Ofschoon het CHMP had vastgesteld dat het merendeel van de leden van de ad-hocgroep van deskundigen, die op verzoeksters verzoek door het CHMP was geraadpleegd, van mening was dat klinisch significante verbeteringen waren bereikt wat betreft klinische eindpunten inzake met name ademhaling, mobiliteit, motoriek en levenskwaliteit, is het CHMP bij zijn standpunt gebleven dat „alle daaropvolgende statistische tests met betrekking tot de secundaire eindpunten in de vooraf bepaalde rangorde formeel gezien niet konden worden uitgevoerd met een passende controle op experimentele fouten van type 1”.

105 Het CHMP heeft daarbij uitgelegd waarom de resultaten voor de secundaire en tertiaire eindpunten van de COMET-studie een beperkte bewijskracht hadden om het bestaan van wezenlijke verschillen tussen avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa aan te tonen.

106 Wat ten slotte de klinische veiligheid betreft, was het CHMP van mening dat de gevolgen van de wijzigingen in de molecuulstructuur van avalglucosidase alfa ten opzichte van die van alglucosidase alfa niet konden worden aangetoond omdat de gegevens niet voldoende robuust waren. Het heeft er verder op gewezen dat de ad-hocgroep van deskundigen niet tot definitieve conclusies was gekomen met betrekking tot de verbetering van het veiligheidsprofiel van Nexviadyme in vergelijking met Myozyme. Het CHMP is tot de slotsom gekomen dat er tussen de twee stoffen geen klinisch significante verschillen in werkzaamheid en veiligheid konden worden aangetoond. Het CHMP is dan ook bij zijn standpunt gebleven dat avalglucosidase alfa vergeleken met de eerder als geneesmiddel in de Unie toegelaten stof alglucosidase alfa niet als NWS kon worden aangemerkt.

107 In punt 7 van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport wordt na heroverweging met name aanbevolen om avalglucosidase alfa noch in itself (op zichzelf), noch ten opzichte van de reeds toegelaten stof alglucosidase alfa als NWS aan te merken omdat er onvoldoende bewijs is overgelegd waaruit blijkt dat de kenmerken van avalglucosidase alfa wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen van die van alglucosidase alfa.

108 Bovendien blijkt uit punt 1 van het definitieve CHMP-advies dat dit comité, na de VHB-aanvraag en het gedetailleerde bezwaarschrift zoals uiteengezet in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport te hebben onderzocht, zich op het standpunt heeft gesteld dat avalglucosidase alfa geen NWS is.

109 Gelet op hetgeen in de punten 93 tot en met 108 hierboven is overwogen, zijn het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en het definitieve CHMP-advies, waarop de impliciete weigering in het bestreden besluit om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen is gebaseerd, niet ontoereikend gemotiveerd. Zij bevatten immers een motivering die voldoet aan de vereisten van de in punt 89 hierboven aangehaalde rechtspraak.

110 Voorts komt de motivering in de algemene conclusies van het CHMP in het kader van zijn heroverweging van de NWS-claim voor avalglucosidase alfa boven op de informatie die met name is vervat in de technische bijstand en in de procedure die heeft geleid tot het CHMP-advies en het CHMP-beoordelingsrapport van 23 juli 2021, en volgt zij op de contacten tussen verzoekster en het CHMP tijdens de mondelinge toelichtingen van 20 juli en 8 november 2021. Die motivering wordt dus versterkt door de voor verzoekster welbekende context waarin zij heeft plaatsgevonden in de zin van de in punt 90 hierboven aangehaalde rechtspraak.

111 Ten slotte strookt de motivering van het bestreden besluit wat de impliciete weigering van de NWS-status voor avalglucosidase alfa betreft met artikel 296 VWEU, aangezien daarin wordt verwezen naar het definitieve CHMP-advies, dat samen met het beoordelingsrapport waarop het is gebaseerd, integrerend deel uitmaakt van dat besluit.

112 Aan de vaststellingen van het Gerecht in de punten 109 en 111 hierboven wordt niet afgedaan door het feit dat het CHMP of de Commissie geen uitdrukkelijk standpunt heeft ingenomen over elk van de door verzoekster in haar gedetailleerd bezwaarschrift uiteengezette argumenten. Zoals in punt 89 hierboven in herinnering is gebracht, vereist de rechtspraak immers niet dat alle relevante feitelijke en juridische gegevens in de motivering worden gespecificeerd en kan er van het CHMP en de Commissie dus niet worden verlangd dat zij een standpunt innemen over elk van de argumenten in het gedetailleerd bezwaarschrift.

113 Gelet op het voorgaande moeten het tweede onderdeel en de tweede grief van het derde onderdeel van het eerste middel ongegrond worden verklaard.

114 Overeenkomstig de in punt 89 hierboven aangehaalde rechtspraak laten de vaststellingen van het Gerecht in de punten 109, 111 en 113 hierboven eventuele onjuiste rechtsopvattingen of kennelijke beoordelingsfouten van het CHMP of de Commissie onverlet. De gegrondheid van de aanpak waarvoor is gekozen en van de wetenschappelijke conclusies die zijn getrokken, zal in de punten 115 tot en met 228 hieronder worden onderzocht.

Eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste vaststelling dat niet is voldaan aan de voorwaarden van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers

115 Verzoekster, ondersteund door Eucope, betoogt in wezen dat de impliciete weigering in het bestreden besluit om aan avalglucosidase alfa de NWS-status toe te kennen op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, berust op de toepassing van onjuiste criteria. De weigering van die status op een onjuiste grondslag is in strijd met de beginselen van de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen, die zijn neergelegd in artikel 10, lid 1, van richtlijn 2001/83 en artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004, eventueel gelezen in samenhang met artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83. Dit onderdeel valt in wezen uiteen in twee grieven.

116 De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.

– Eerste grief van het eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste rechtsopvatting met betrekking tot het relevante juridische referentiepunt voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa

117 Met haar eerste grief betoogt verzoekster, ondersteund door Eucope, dat het CHMP en de Commissie bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers blijk hebben gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de criteria van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 buiten beschouwing te laten voor die beoordeling.

118 Dienaangaande voert verzoekster, ondersteund door Eucope en onder verwijzing naar de punten 66 en 69 van het arrest van 28 juni 2017, Novartis Europharm/Commissie (C‑629/15 P en C‑630/15 P, EU:C:2017:498), en de punten 85 tot en met 88 van het arrest van 16 maart 2023, Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213), aan dat, aangezien de beoordeling van de NWS-status is bedoeld om vast te stellen of een nieuw geneesmiddel onder de algemene vergunning voor een eerder geneesmiddel kan vallen, de criteria voor aanwijzing van een NWS op grond van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers moeten worden gelezen in samenhang met de criteria van punt 1 van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008. Zodra de molecuulstructuur van een biologische werkzame stof meer dan „enigszins” verschilt van die van de reeds toegelaten stof, kan zij dus niet worden beschouwd als een verandering in die stof in de zin van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 en moet zij op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS worden aangemerkt. Hieruit volgt dat de verschillen tussen biologische werkzame stoffen worden bepaald op basis van verschillen in hun molecuulstructuur en niet op basis van hun therapeutisch deel, herleid tot hun aminozuursequentie, aangezien in punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 niet wordt verwezen naar het therapeutische deel.

119 De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.

120 Dienaangaande wijst het Gerecht erop dat de door verzoekster aangevoerde onjuiste rechtsopvatting in wezen betrekking heeft op de miskenning van het relevante juridische referentiepunt voor de analyse van de NWS-status voor avalglucosidase alfa.

121 Wat rechtsvragen betreft, moet de rechterlijke toetsing door het Gerecht volledig zijn [zie in die zin arrest van 23 september 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commissie, T‑549/19, EU:T:2020:444, punt 47 (niet gepubliceerd)]. Dit is het geval voor het begrip „NWS”.

122 In casu is de aanvraag voor toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa ingediend in het kader van een in artikel 8, lid 3, van richtlijn 2001/83 bedoelde volledige en onafhankelijke VHB-aanvraag voor Nexviadyme op grond van artikel 3, lid 1, van verordening nr. 726/2004, punt 4 van bijlage I bij die verordening en bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Zij is niet ingediend in het kader van een aanvraag tot uitbreiding van een bestaande VHB, waaronder die van Myozyme, op grond van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008.

123 In die omstandigheden kan verzoekster niet a contrario stellen dat punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 het relevante juridische referentiepunt vormt voor de analyse van de status van avalglucosidase alfa als NWS en dat het CHMP en de Commissie bijgevolg blijk hebben gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de daarin vastgestelde criteria buiten beschouwing te laten.

124 Dit geldt temeer daar verzoekster in antwoord op een schriftelijke vraag van het Gerecht en ter terechtzitting heeft verduidelijkt dat haar standpunt niet inhield dat elke verandering in een werkzame stof die geen uitbreiding in de zin van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 vormt, de NWS-status met zich meebrengt, en voorts heeft erkend dat er situaties waren waarin een geneesmiddel „tussen wal en schip” kan vallen.

125 Het Gerecht wijst erop dat afgezien van het feit dat verordening nr. 1234/2008 geen definitie geeft van het begrip „NWS” en geen aanwijzingen bevat die het betoog van verzoekster en Eucope kunnen staven, de Commissie en EMA terecht aanvoeren dat de regelgevingsprocedures voor een aanvraag tot uitbreiding van een VHB krachtens verordening nr. 1234/2008 en die van een VHB-aanvraag krachtens verordening nr. 726/2004, die vergezeld gaat van een aanvraag voor de toekenning van de NWS-status uit hoofde van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, niet door elkaar mogen worden gehaald omdat die procedures op verschillende rechtsgrondslagen en dossiers zijn gebaseerd.

126 In het kader van een aanvraag tot uitbreiding van een VHB op grond van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 beoogt de aanvrager aan te tonen dat ondanks de vervanging van de biologische werkzame stof door een biologische werkzame stof met een enigszins andere molecuulstructuur, de kenmerken inzake werkzaamheid of veiligheid van die twee werkzame stoffen niet significant verschillen. Het CHMP dient dus op basis van een dossier en specifiek bewijsmateriaal dat de aanvrager daartoe overlegt, ten eerste, de omvang van de verschillen in molecuulstructuur tussen de twee biologische werkzame stoffen te beoordelen, teneinde zich ervan te vergewissen dat de molecuulstructuur van de werkzame stof die de eerste vervangt daadwerkelijk slechts een „enigszins andere” molecuulstructuur is dan die van de vervangen stof en, ten tweede, nagaan dat de kenmerken inzake werkzaamheid of veiligheid van die twee stoffen niet significant verschillen, zoals wordt gesteld.

127 In casu beoogde verzoekster daarentegen een onderscheid te maken tussen avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa.

128 De VHB-aanvraag krachtens verordening nr. 726/2004, die vergezeld ging van de aanvraag tot toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa uit hoofde van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, had dus een andere finaliteit dan een aanvraag tot uitbreiding van een bestaande VHB zou hebben gehad.

129 In dat verband is het niet relevant dat de rapporteur in het kader van de behandeling door het CHMP van het bezwaar voor de beoordeling op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers aanvankelijk een benadering op basis van verordening nr. 1234/2008 heeft gehanteerd, noch dat de corapporteur in het stadium van het bezwaar heeft opgemerkt dat „glucose-optimalisatie” niet verenigbaar was met de biosimilaire benadering en dat avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa niet als „biosimilair” konden worden aangemerkt.

130 Ten eerste zijn immers noch verordening nr. 1234/2008, noch artikel 10, lid 4, van richtlijn 2001/83, noch de richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen relevant voor de analyse van de NWS-status van avalglucosidase alfa.

131 Ten tweede zij opgemerkt dat overeenkomstig overweging 23, artikel 5, lid 2, artikel 56, lid 1, onder a), en artikel 61, lid 7, van verordening nr. 726/2004 de „exclusieve bevoegdheid” voor het opstellen van adviezen van EMA over alle aangelegenheden betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik berust bij het CHMP, dat zich uitspreekt door middel van wetenschappelijke adviezen of aanbevelingen die bij consensus of met absolute meerderheid van zijn leden worden aangenomen. Bijgevolg moeten de eventueel door de corapporteurs opgestelde tussentijdse documenten worden onderscheiden van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport waarop het bestreden besluit is gebaseerd, aangezien alleen dat definitieve beoordelingsrapport het definitieve advies van het CHMP weergeeft (zie in die zin arrest van 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie, T‑211/18, EU:T:2019:892, punten 37, 38, 47 en 48).

132 Wat het begrip „NWS” betreft, bevat deel II, punt 3, eerste alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 een negatieve definitie van NWS, aangezien in die alinea wordt bepaald dat indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijk toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, er moet worden aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit niet wordt aangetoond, wordt die combinatie als NWS beschouwd.

133 Wanneer de verschillende combinaties van hetzelfde therapeutische deel resulteren in hetzelfde veiligheids-/werkzaamheidsprofiel als dat van het oorspronkelijk toegelaten geneesmiddel, kunnen die combinaties bijgevolg niet worden aangemerkt als NWS.

134 Naast die aanwijzingen bevat bijlage I bij de mededeling aan aanvragers een definitie van het begrip „NWS”. Wat biologische werkzame stoffen betreft, omvat een biologische NWS volgens het eerste streepje van die bijlage een biologische stof die nog niet is toegelaten in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie. Volgens het derde streepje van die bijlage omvat een biologische NWS een biologische stof die eerder is toegelaten, maar waarvan de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid significant anders zijn vanwege verschillen in een of meer van de daarin genoemde elementen, waaronder de molecuulstructuur, de aard van het bronmateriaal of het productieprocedé.

135 Ofschoon de mededeling aan aanvragers niet juridisch bindend is, moet daaraan niettemin enig belang worden toegekend bij de uitlegging van de geneesmiddelenwetgeving van de Unie, met name wanneer de Uniewetgeving onnauwkeurig is en ingewikkelde technische vragen aan de orde zijn (zie in die zin conclusie van advocaat-generaal Jacobs in de zaak SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, punt 92).

136 Gelet op de rechtsgrondslag van de VHB-aanvraag en de aanvraag tot toekenning van de NWS-status in de onderhavige zaak, en het feit dat de Uniewetgever het begrip „NWS” voor biologische werkzame stoffen niet nauwkeuriger heeft omschreven, hebben het CHMP en de Commissie geen blijk gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de NWS-status van avalglucosidase alfa te onderzoeken in het licht van de definitie van dat begrip in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.

137 Gelet op het voorgaande hebben het CHMP en de Commissie geen blijk gegeven van een onjuiste rechtsopvatting door de criteria van punt 1, onder c), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers buiten beschouwing te laten.

138 Bijgevolg moet de eerste grief van het eerste onderdeel van het eerste middel ongegrond worden verklaard.

– Tweede grief van het eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste toepassing van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers

139 Met een tweede grief voert verzoekster, ondersteund door Eucope, aan dat de toepassing door het CHMP van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling op de aanvragers, die door de Commissie is overgenomen, kennelijk onjuist is.

140 In dat verband stelt verzoekster dat een letterlijke toepassing van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers tot de conclusie had moeten leiden dat avalglucosidase alfa, de werkzame stof van Nexviadyme, een NWS was in de zin van dat streepje, terwijl de werkzame stof van Myozyme alglucosidase alfa is. Zij voegt daaraan toe dat het verband tussen de beoordeling van de NWS-status en de wettelijke beschermingsperioden voor gegevens en voor het in de handel brengen in de weg staat aan de aanname dat een stof, tenzij het tegendeel wordt bewezen, niet nieuw is. Voorts vereist het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers niet dat de nieuwe stof een verbetering vormt ten opzichte van de reeds toegelaten bestaande werkzame stof. Ten slotte zijn de rechten op de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004 een onmiddellijk rechtsgevolg van de verlening van een VHB.

141 Voorts stelt verzoekster, ondersteund door Eucope, dat het CHMP en de Commissie voor de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers ten onrechte een methode hebben gehanteerd die uitgaat van de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie”. Die begrippen hebben geen rechtsgrondslag, aangezien zij noch in de geneesmiddelenwetgeving van de Unie, noch in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers voorkomen. De benadering waarbij wordt onderzocht of avalglucosidase alfa patiënten blootstelt aan hetzelfde therapeutische deel als een reeds toegelaten stof, berust op een onrechtmatige extrapolatie van de criteria voor chemische werkzame stoffen naar biologische werkzame stoffen. Bovendien is het begrip „therapeutisch deel” niet geschikt voor de beoordeling van de NWS-status van biologische werkzame stoffen en kan dat begrip moeilijker op die stoffen worden toegepast vanwege de aard en structurele complexiteit ervan.

142 Gesteld dat het begrip „therapeutisch deel” van toepassing is op biologische werkzame stoffen, moet het overeenkomstig de punten 30, 43 en 44 van het arrest van 20 januari 2005, SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2005:39), punt 14 van de conclusie van advocaat-generaal Jacobs in de zaak SmithKline Beecham (C‑74/03, EU:C:2004:541) en punt 58 van de conclusie van advocaat-generaal Medina in de gevoegde zaken Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2022:758) hoe dan ook aldus worden uitgelegd dat het zich uitstrekt tot alle bestanddelen van de werkzame stof die bijdragen tot de therapeutische werking van het geneesmiddel of die niet inert zijn, hetgeen in casu het geval is met de toegevoegde synthetische glycaanstructuren.

143 Dienaangaande betoogt verzoekster, ondersteund door Eucope, dat de specifieke aard van het geneesmiddel als biologisch geneesmiddel en enzymvervangingstherapie, alsook de doelstelling om de NWS-status vast te stellen en de doelstelling om de innovatie te bevorderen die met de geneesmiddelenwetgeving van de Unie worden nagestreefd, en met name met de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen, vereisen dat veranderingen in de werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel, op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers als NWS worden aangemerkt. Bij een enzymvervangingstherapie waarbij het toegediende enzym op dezelfde wijze moet werken als het endogene enzym, moet de innovatie namelijk komen van andere elementen dan het enzym. In casu dragen de toegevoegde synthetische glycanen bij aan de therapeutische werking van Nexviadyme op het vlak van de opname van de werkzame stof die nodig is om het toegediende enzym te transporteren en op het vlak van de potentie van het geneesmiddel, hetgeen door de ad-hocgroep van deskundigen is erkend in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport en in de productinformatie van het geneesmiddel.

144 Ten slotte betoogt verzoekster dat andere overwegingen haar stelling bevestigen dat de veranderingen in de werkzame stof die van invloed zijn op de therapeutische werking van het geneesmiddel moeten worden aangemerkt als NWS in de zin van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, te weten de beoordelingen van de NWS-status in het kader van de geneesmiddelen Rekovelle en Zinbryta, de adviezen die het CHMP haar had verstrekt in het kader van de technische bijstand en de EMA-richtsnoeren inzake gelijkwaardige biologische geneesmiddelen.

145 De Commissie, ondersteund door EMA, betwist dat betoog.

146 Dienaangaande merkt het Gerecht op dat de door verzoekster aangevoerde fouten in wezen betrekking hebben op de methode die het CHMP en de Commissie hebben toegepast bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, en op de relevantie en de draagwijdte van de in dat kader gehanteerde wetenschappelijke begrippen.

147 Vooraf moet erop worden gewezen dat de mededeling aan aanvragers geen gedetailleerde aanwijzingen bevat over de wijze waarop het CHMP en de Commissie de definitie van NWS in de zin van het eerste streepje of het derde streepje van bijlage I bij die mededeling moeten uitleggen of toepassen met betrekking tot biologische werkzame stoffen. Hetzelfde geldt voor de door verzoekster aangehaalde arresten en conclusies (zie punten 118 en 142 hierboven). Hoe dan ook hadden de zaken die aan die arresten en conclusies ten grondslag lagen, geen betrekking op procedures voor de toekenning van de NWS-status, maar op andere regelgevingsprocedures.

148 Het CHMP en de Commissie beschikken dus over een ruime beoordelingsmarge bij de uitlegging en de toepassing van de in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers opgenomen definitie van NWS, aangezien de noodzakelijke evaluaties de beoordeling van zeer ingewikkelde wetenschappelijke en technische feiten impliceren.

149 Wat het algemene beoordelingskader betreft, blijkt evenwel uit de opzet van de in bijlage I bij de mededeling aan aanvragers opgenomen definitie van een NWS dat de aanvrager van een VHB die het bestaan van een biologische NWS claimt, moet aantonen dat de te beoordelen werkzame stof nog niet is toegelaten in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie (eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers) of eventueel, indien dat toch het geval is, dat de kenmerken van die stof wat veiligheid en/of werkzaamheid betreft significant verschillen van die van een reeds toegelaten stof, zulks vanwege verschillen in één of meer elementen, waaronder de molecuulstructuur, de aard van het bronmateriaal of het productieprocedé (derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers).

150 Om te bepalen of er redenen zijn om aan te nemen dat een werkzame stof nog niet is toegelaten, dient het CHMP te onderzoeken of de aanvrager van de NWS-status het bewijs heeft geleverd dat de stof waarop zijn aanvraag betrekking heeft, moet worden onderscheiden van een reeds toegelaten stof wegens de aangebrachte wijzigingen. Indien dat bewijs niet wordt geleverd, zal het CHMP de gevolgen voor de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van de verschillen in onder meer de molecuulstructuur onderzoeken op basis van het dossier en het specifieke bewijsmateriaal dat daartoe is overgelegd door de aanvrager van de VHB.

151 In casu heeft het CHMP, zoals in de punten 94 tot en met 96 hierboven is uiteengezet, verklaard dat een werkzame stof die nog niet is toegelaten in een geneesmiddel voor menselijk gebruik in de Unie, een NWS is in de zin van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers wanneer zij structureel geen verband houdt met een andere reeds toegelaten stof, aangezien een dergelijke werkzame stof op zich als nieuw wordt beschouwd indien de patiënt door de toediening ervan niet wordt blootgesteld aan hetzelfde therapeutische deel als dat van een reeds toegelaten stof. Indien de werkzame stof waarvan beweerd wordt dat zij nieuw is, daarentegen verband houdt met een reeds toegelaten werkzame stof en de patiënt aan hetzelfde therapeutische deel wordt blootgesteld, moet de aanvraag voor de NWS-status volgens het CHMP worden beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Het CHMP is tot de slotsom gekomen dat avalglucosidase alfa vergeleken met alglucosidase alfa geen NWS is in de zin van het eerste streepje van die bijlage, aangezien die stoffen structureel met elkaar verbonden zijn en hetzelfde therapeutische deel bevatten. Dat comité heeft erop gewezen dat die benadering terug te vinden is in een document van het CHMP van 17 december 2015 getiteld „Discussienota over de criteria inzake chemische structuur en chemische kenmerken die in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordeling van de status van nieuwe werkzame stof (NWS) van chemische stoffen” (hierna: „discussienota van 2015 over de NWS-status van chemische stoffen”), alsook in de eerdere beoordelingen van NWS met betrekking tot biologische geneesmiddelen, waaronder Rekovelle en Zinbryta. Het heeft tevens aangegeven dat voor de kwalificatie als NWS moet worden aangetoond dat de belangrijkste molecuulentiteit „meer dan enigszins verschilt van het structurele basiselement of de structurele basiselementen van een geneesmiddel waarvoor in de Unie of in een lidstaat een vergunning is verleend”. Het structureel basiselement of de structurele basiselementen (en) zonder de toevoeging van functionele structuren wordt beschouwd als de belangrijkste molecuulentiteit.

152 Voor eiwitten wordt de aminozuursequentie beschouwd als het structurele basiselement en worden eiwitten met verschillen in de aminozuursequentie normaal gesproken als NWS beschouwd. Het CHMP heeft erop gewezen dat de NWS-status niet kan worden toegekend op grond van onbeduidende veranderingen in het structurele basiselement. Het heeft toegelicht dat wanneer een molecuulstructuur met hetzelfde structurele basiselement wordt overgelegd waarin aanvullende posttranslationele veranderingen zijn aangebracht, die structuur normaal gesproken als een bekende werkzame stof zal worden beschouwd, tenzij kan worden aangetoond dat die veranderingen een klinisch effect hebben op de veiligheid of de werkzaamheid, waarbij dat effect wordt beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.

153 Evenzo heeft het CHMP zich op het standpunt gesteld dat wanneer additionele molecuulstructuren chemisch verbonden zijn met het structurele basiselement en die additionele structuren niet aanwezig zijn in het toegelaten product, de volledige molecule normaal gesproken als een bekende werkzame stof wordt beschouwd, tenzij kan worden aangetoond dat die veranderingen een klinisch effect hebben op de veiligheid of de werkzaamheid, waarbij dat effect wordt beoordeeld op grond van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers.

154 Gelet op de overwegingen in de punten 147 en 148 hierboven moet worden nagegaan of met het betoog van verzoekster en Eucope kan worden aangetoond dat het CHMP en de Commissie een kennelijke fout hebben gemaakt met betrekking tot de methode die is gehanteerd en de wetenschappelijke begrippen die zijn toegepast bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, of zelfs dat die autoriteiten niet alle relevante elementen en omstandigheden van de aanvraag tot toekenning van die status in aanmerking hebben genomen.

155 Allereerst stelt het Gerecht vast dat verzoekster in de bijlage bij haar VHB-aanvraag met de uiteenzetting van de redenen waarom avalglucosidase alfa moest worden aangemerkt als een NWS, heeft bevestigd dat die stof een modificatie was van alglucosidase alfa, een reeds toegelaten stof, en dat beide stoffen onderling verschilden door de glycanen die chemisch aan de molecule alglucosidase alfa waren toegevoegd.

156 Het is op grond van die informatie dat het CHMP heeft onderzocht of avalglucosidase alfa als zodanig een nieuwe werkzame stof was op grond van een letterlijke toepassing van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Verzoekster betoogt in dat verband dat die letterlijke toepassing had moeten leiden tot de toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa. Deze stelling moet evenwel worden afgewezen omdat zij berust op een onjuiste lezing van het definitieve CHMP-beoordelingsrapport. In dat rapport is immers wel degelijk duidelijk gemaakt dat bij een letterlijke toepassing rekening moest worden gehouden met de structurele verbanden tussen de onderzochte stoffen en hun therapeutische delen.

157 Voorts kan de door het CHMP gemaakte en door de Commissie overgenomen methodologische keuze met betrekking tot het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers – volgens welke in wezen de omstandigheid dat een werkzame stof nog niet is toegelaten, als zodanig niet volstaat om op grond van dat streepje de NWS-status aan die stof toe te kennen, ook al vereist dat streepje niet dat de kandidaat-werkzame stof een verbetering ten opzichte van een eerder toegelaten werkzame stof inhoudt – niet worden beschouwd als een keuze die de grenzen van de beoordelingsbevoegdheid van die autoriteiten ten aanzien van de opzet van die bijlage kennelijk te buiten gaat. Het eerste streepje van die bijlage kan namelijk niet worden gelezen zonder rekening te houden met het derde streepje, omdat laatstgenoemd streepje anders zijn nuttig effect zou verliezen. Bovendien vindt die methodologische keuze steun in de opzet van de geneesmiddelenwetgeving van de Unie en in de rechtspraak.

158 Dienaangaande voorziet de geneesmiddelenwetgeving van de Unie uitdrukkelijk, althans in het kader van de toelating van generieke geneesmiddelen en dus in een context waarin er sprake is van wettelijke beschermingsperioden voor gegevens en voor het in de handel brengen, in een regel volgens welke een werkzame stof met een aantal afwijkingen dezelfde is als de werkzame stof zonder die afwijkingen. Artikel 10, lid 2, onder b), van richtlijn 2001/83 bepaalt in het kader van de definitie van een generiek geneesmiddel immers dat de „verschillende zouten, esters, ethers, isomeren, mengsels van isomeren, complexen en derivaten van een werkzame stof worden beschouwd als dezelfde werkzame stof, tenzij de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid of werkzaamheid” en dat „[i]n dat geval […] de aanvrager aanvullende gegevens [moet] verstrekken om aan te tonen dat de verschillende zouten, esters of derivaten van een toegelaten werkzame stof wel degelijk veilig en/of effectief zijn”. De verschillen tussen de ene en de andere werkzame stof staan er dus niet aan in de weg dat die stoffen als dezelfde werkzame stof worden beschouwd.

159 Voorts wijst het Gerecht erop dat een soortgelijke regel is opgenomen in het document van het CHMP van 18 oktober 2012 met als titel „Discussienota over overwegingen met betrekking tot de aanwijzing van een unieke stereo-isomeervorm (enantiomeer), een complex, een derivaat of een ander zout of ester als nieuwe werkzame stof ten opzichte van de desbetreffende werkzame stof die als referentie geldt”. In dat document wordt namelijk aangegeven dat louter voor de toekenning van de NWS-status de standaardpositie is dat een enantiomeer, een complex, een derivaat of een ander zout of ester, behoudens bewijs van het tegendeel, niet verschilt van de werkzame stof die als referentie geldt.

160 Verzoeksters betoog dat het verband tussen de beoordeling van de NWS-status en de wettelijke beschermingsperioden voor gegevens en het in de handel brengen in de weg staat aan de regel dat een biologische werkzame stof, behoudens bewijs van het tegendeel, niet nieuw is, kan bijgevolg niet slagen.

161 De rechtspraak biedt evenmin steun aan verzoeksters betoog met betrekking tot de uitlegging van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, volgens welke de rechten op de wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en de wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel 14, lid 11, van verordening nr. 726/2004 een onmiddellijk rechtsgevolg zijn van de toekenning van een VHB.

162 Uit overweging 11, gelezen in samenhang met artikel 13, lid 1, van verordening nr. 726/2004, blijkt namelijk dat een krachtens die verordening afgegeven VHB dezelfde rechten en verplichtingen verleent als een overeenkomstig artikel 6 van richtlijn 2001/83 afgegeven VHB.

163 Volgens de rechtspraak houdt het bestaan van een algemene vergunning in de zin van artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 in essentie in dat voor de in dat artikel 6 bedoelde ontwikkelingen van een reeds toegelaten geneesmiddel één enkele wettelijke gegevensbeschermingsperiode geldt, zoals vastgesteld in artikel 10, lid 1, van deze richtlijn, en dit vanaf de datum waarop dat geneesmiddel is toegelaten. Door te verhinderen dat de wettelijke gegevensbeschermingsperiode voor een bestaand middel wordt verlengd op basis van louter varianten die daar niet voor in aanmerking komen, beoogt artikel 6, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 dus te zorgen voor een billijk evenwicht tussen de bescherming van innoverende ondernemingen en het algemeen belang dat wordt gediend door het in de handel brengen van generieke geneesmiddelen (arrest van 16 maart 2023, Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213, punt 92).

164 Hieruit volgt dat er situaties zijn waarin, ondanks de investeringen van de betrokken farmaceutische onderneming in het onderzoek naar en de ontwikkeling van verbeterde potentiële geneesmiddelen, de afgifte van een VHB niet leidt tot de toekenning van een aanvullende wettelijke gegevensbeschermingsperiode.

165 Ervan uitgaande dat het CHMP en de Commissie hebben geconcludeerd tot een positieve baten-risicoverhouding van een kandidaat-biologisch geneesmiddel dat een verbetering beoogt van een bestaand toegelaten biologisch geneesmiddel en voor dat kandidaat-geneesmiddel bijgevolg een VHB moet worden afgegeven, zou het in strijd zijn met de in punt 92 van het arrest van 16 maart 2023, Commissie e.a./Pharmaceutical Works Polpharma (C‑438/21 P–C‑440/21 P, EU:C:2023:213), genoemde doelstellingen en met de opzet van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers om op grond van het eerste streepje van die bijlage aan de werkzame stof van dat geneesmiddel, ofschoon zij een variant is van de werkzame stof van het reeds toegelaten bestaande geneesmiddel, automatisch de NWS-status en de daaruit voortvloeiende voordelen toe te kennen, dus los van een met het oog op de toekenning van die status verrichte beoordeling van de gevolgen van de modificatie voor de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van de werkzame stof vergeleken met die van de reeds toegelaten stof.

166 In casu is voor Nexviadyme een VHB afgegeven, aangezien de baten-risicoverhouding ervan positief was. De automatische toekenning van de NWS-status aan avalglucosidase alfa uit hoofde van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, zulks uitsluitend vanwege de aanwezigheid van toegevoegde glycaanstructuren, zou evenwel tot gevolg hebben gehad dat voor Nexviadyme een wettelijke beschermingsperiode voor gegevens en een wettelijke beschermingsperiode voor het in de handel brengen zou gelden, zonder dat, met het oog op de toekenning van die status, zou zijn beoordeeld wat de gevolgen van die toegevoegde glycaanstructuren waren voor de kenmerken inzake veiligheid en/of werkzaamheid van avalglucosidase alfa ten opzichte van alglucosidase alfa, ondanks dat Myozyme die wettelijke voordelen reeds had genoten.

167 Vervolgens betogen verzoekster en Eucope dat het CHMP en de Commissie bij de beoordeling van de NWS-status van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers ten onrechte een methode hebben gehanteerd die uitgaat van de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie”.

168 Gelet op het zeer wetenschappelijke en ingewikkelde karakter van de beoordeling van de vraag of een biologische werkzame stof moet worden onderscheiden van een andere, die een onderzoek inhoudt naar de verschillen tussen die stoffen, beschikken het CHMP en de Commissie in dat verband over een ruime beoordelingsmarge bij de vaststelling van de precieze wetenschappelijke begrippen die in aanmerking moeten worden genomen. Bijgevolg staat het ontbreken van een definitie van de begrippen „therapeutisch deel”, „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie” in de geneesmiddelenwetgeving van de Unie er niet aan in de weg dat met die begrippen rekening wordt gehouden bij ingewikkelde wetenschappelijke beoordelingen. Evenzo konden het CHMP en de Commissie op goede gronden gebruikmaken van het tot de aminozuursequentie herleide therapeutische deel om twee biologische werkzame stoffen met elkaar te vergelijken en om aldus te bepalen of de stof waarop de aanvraag voor de NWS-status betrekking had, verschilde van de andere stof.

169 Wat in het bijzonder het begrip „therapeutisch deel” betreft, dat door het CHMP en de Commissie is gehanteerd en dat volgens verzoekster en Eucope een op chemische werkzame stoffen toepasselijk begrip is dat ten onrechte is geëxtrapoleerd naar biologische werkzame stoffen, is het juist dat in de discussienota van 2015 over de NWS-status van chemische stoffen staat dat biologische werkzame stoffen niet binnen de werkingssfeer van dat begrip vallen.

170 Het Gerecht is evenwel van oordeel dat de wetenschappelijke benadering die in het kader van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers is gekozen voor chemische werkzame stoffen en die erin bestaat na te gaan of er structurele verbanden bestaan tussen een reeds toegelaten werkzame stof en een werkzame stof in een kandidaat-geneesmiddel en wat hun respectieve therapeutische delen zijn, niet kan worden uitgesloten voor biologische werkzame stoffen op de enkele grond dat laatstgenoemde stoffen niet aan bod komen in de discussienota van 2015 over de NWS-status van chemische stoffen. Die omstandigheid volstaat niet om het standpunt van het CHMP dat die benadering ter zake dienend was, ongeloofwaardig te maken. Ofschoon de bewijslast bij verzoekster en Eucope ligt, hebben zij namelijk geen wetenschappelijke gegevens of bewijzen aangereikt waarmee kon worden onderbouwd dat de extrapolatie van een aanvankelijk voor chemische werkzame stoffen ingevoerde benadering naar biologische werkzame stoffen kennelijk onjuist of ongeschikt was. Verzoekster heeft evenmin uitgelegd waarom een dergelijke extrapolatie is uitgesloten door het ontbreken van richtsnoeren inzake de NWS-status van biologische werkzame stoffen.

171 Hoe dan ook heeft de Uniewetgever het begrip „therapeutisch deel” expliciet gehanteerd in de context van in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen als bedoeld in deel II, punt 3, eerste alinea, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 en in verband met een negatieve definitie van het begrip „NWS” (zie punten 132 en 133 hierboven). In deel II, punt 4, van bijlage I bij richtlijn 2001/83 betreffende gelijkwaardige biologische geneesmiddelen wordt evenwel niet verwezen naar het begrip „NWS”. Bijgevolg kan geen enkele conclusie worden getrokken uit het feit dat het begrip „therapeutisch deel” in die bepaling niet voorkomt.

172 Evenmin relevant is de omstandigheid dat het begrip „therapeutisch deel” uitdrukkelijk is gebruikt in de context van bepaalde in chemische werkzame stoffen aangebrachte veranderingen die onder het in punt 1, onder a), van bijlage I bij verordening nr. 1234/2008 bedoelde begrip „uitbreiding van een VHB” vallen, maar niet in de overeenkomstige bepaling die uitdrukkelijk betrekking heeft op biologische geneesmiddelen of werkzame stoffen. In punt 1, onder c), van bijlage I bij die verordening, waarin de veranderingen in biologische werkzame stoffen worden omschreven die onder het begrip „uitbreiding van een VHB” vallen, wordt namelijk niet gepreciseerd welke wetenschappelijke begrippen juist in aanmerking moeten worden genomen bij de beoordelingen die deze bepaling met betrekking tot de molecuulstructuur van een biologische werkzame stof impliceert. Bijgevolg doet die bepaling geenszins af aan de relevantie van het begrip „therapeutisch deel” voor biologische geneesmiddelen of werkzame stoffen. Hetzelfde geldt voor de relevantie van de in het definitieve CHMP-beoordelingsrapport opgenomen begrippen „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” of „aminozuursequentie”, die duidelijk betrekking hebben op het karakteriseren van de molecuulstructuur van de werkzame stof.

173 Wat vervolgens de concrete toepassing van het begrip „therapeutisch deel” op het onderhavige geval betreft, kan, gelet op de ruime beoordelingsbevoegdheid van het CHMP en de Commissie, uit de omstandigheid dat dit begrip volgens verzoekster en Eucope gemakkelijker hanteerbaar is voor chemische geneesmiddelen of zelfs ruimer had moeten worden uitgelegd, niet worden afgeleid dat er bij de beoordeling van avalglucosidase alfa op grond van het eerste streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers een kennelijke fout is gemaakt. Hoe dan ook heeft verzoekster in haar antwoord op een schriftelijke vraag van het Gerecht erkend dat het begrip „therapeutisch deel” kon worden gebruikt voor biologische werkzame stoffen, ook al betwist zij dat dit begrip kan worden gebruikt voor de beoordeling van de NWS-status van een biologische werkzame stof.

174 Wat daarnaast de toepassing van de begrippen „belangrijkste molecuulentiteit”, „structureel basiselement” en „aminozuursequentie” betreft, heeft verzoekster, zoals in punt 155 hierboven in herinnering is gebracht, bevestigd dat avalglucosidase alfa een modificatie is van alglucosidase alfa, een reeds toegelaten stof, en dat beide stoffen onderling verschillen door de glycanen die chemisch zijn toegevoegd aan de molecule alglucosidase alfa, die dus de basisstructuur van die twee stoffen is. Verzoekster erkent bovendien zelf dat de aminozuursequentie de primaire structuur of de basis van een eiwit is. Het is dus niet kennelijk onjuist om aan te nemen dat de aminozuursequentie het structurele basiselement van avalglucosidase alfa vormt. Voorts staat het vast dat de aminozuursequenties van avalglucosidase alfa en alglucosidase alfa identiek zijn. Hieruit volgt dat zij hetzelfde structurele basiselement hebben.

175 Ten slotte stelt het Gerecht vast dat er wel degelijk rekening is gehouden met de specifieke aard van Nexviadyme als biologisch geneesmiddel en enzymvervangingstherapie. In het definitieve CHMP-beoordelingsrapport staat namelijk dat Nexviadyme een biologisch middel is en dat avalglucosidase alfa, net als alglucosidase alfa, een enzymvervangingstherapie is.

176 Ervan uitgaande dat bij een enzymvervangingstherapie het toegediende enzym op dezelfde wijze moet functioneren als het endogene enzym, zodat ontwikkelingen ter verbetering van de veiligheid of de werkzaamheid van het geneesmiddel op andere elementen gericht moeten zijn dan het enzym, wordt, gelet op de bewoordingen van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers, de opzet van de geneesmiddelenwetgeving van de Unie en de rechtspraak zoals uiteengezet in de punten 149, 157, 158 en 163 hierboven, door verzoekster ter zake niet aangetoond dat het CHMP en de Commissie de grenzen van hun beoordelingsbevoegdheid kennelijk hebben overschreden door een methode te kiezen volgens welke dergelijke ontwikkelingen moesten worden onderzocht in het kader van het derde streepje van bijlage I bij de mededeling aan aanvragers. Met een dergelijke benadering kan hun werkelijke bijdrage in termen van aanzienlijke verschillen op het gebied van veiligheid en/of werkzaamheid worden beoordeeld.

De tekst gaat verder: De uitspraak op EUR-Lex

Aangehaalde artikelen

• Artikel 263 VWEU
• Artikel 296 VWEU
• Artikel 13 VvL
• Artikel 6

Aangehaalde uitspraken

• HvJ EU 14 maart 2024, C-291/22, ECLI:EU:C:2024:228
• HvJ EU 13 juli 2023, C-376/20, ECLI:EU:C:2023:561
• HvJ EU 16 maart 2023, C-438/21, ECLI:EU:C:2023:213
• Gerecht EU 23 september 2020, T-549/19, ECLI:EU:T:2020:444
• Gerecht EU 19 december 2019, T-67/18, ECLI:EU:T:2019:873
• Gerecht EU 19 december 2019, T-211/18, ECLI:EU:T:2019:892
• Gerecht EU 20 september 2019, T-610/17, ECLI:EU:T:2019:637
• Gerecht EU 16 mei 2019, T-733/17, ECLI:EU:T:2019:334
• HvJ EU 27 maart 2019, C-680/16, ECLI:EU:C:2019:257
• HvJ EU 28 juni 2017, C-629/15, ECLI:EU:C:2017:498
• Gerecht EU 15 juli 2015, T-115/13, ECLI:EU:T:2015:497
• Gerecht EU 22 januari 2015, T-140/12, ECLI:EU:T:2015:41
• HvJ EU 11 juli 2013, C-439/11, ECLI:EU:C:2013:513
• HvJ EU 16 februari 2012, C-191/09, ECLI:EU:C:2012:78
• HvJ EU 21 juli 2011, C-15/10, ECLI:EU:C:2011:504
• Gerecht EU 9 september 2010, T-74/08, ECLI:EU:T:2010:376
• HvJ EU 20 januari 2005, C-74/03, ECLI:EU:C:2005:39