Gerecht EU 15 mei 2024, T-416/22, ECLI:EU:T:2024:316

Tekst

ARREST VAN HET GERECHT (Vijfde kamer – uitgebreid)

15 mei 2024 ( *1 )

„Geneesmiddelen voor menselijk gebruik – Schorsing van de nationale vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik met de werkzame stof hydroxyethylzetmeel (HES), oplossingen voor perfusie – Beroep tot nietigverklaring – Rechtstreekse geraaktheid – Gedeeltelijke niet-ontvankelijkheid – Motiveringsplicht – Onjuiste rechtsopvatting – Kennelijke beoordelingsfout – Voorzorgsbeginsel – Evenredigheid – Artikel 116 van richtlijn 2001/83/EG”

In zaak T‑416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH, gevestigd te Graz (Oostenrijk), en de andere verzoekende partijen waarvan de namen zijn vermeld in de bijlage ( 1 ), vertegenwoordigd door W. Rehmann en A. Knierim, advocaten,

verzoeksters,

tegen

Europese Commissie, vertegenwoordigd door M. Escobar Gómez en A. Sipos als gemachtigden,

verweerster,

ondersteund door

Ierland, vertegenwoordigd door A. Joyce, M. Tierney, M. Browne en D. O’Reilly als gemachtigden, bijgestaan door P. McCann, SC, en E. O’Callaghan, barrister,

en door

Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), vertegenwoordigd door S. Marino, S. Drosos en M. van Egmond als gemachtigden,

interveniënten,

wijst

HET GERECHT (Vijfde kamer – uitgebreid),

samengesteld als volgt: J. Svenningsen, president, C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (rapporteur), J. Martín y Pérez de Nanclares en M. Stancu, rechters,

griffier: A. Marghelis, administrateur,

gezien de beschikking van 18 oktober 2022, Fresenius Kabi Austria e.a./Commissie (T‑416/22 R, niet gepubliceerd, EU:T:2022:636),

gezien de stukken,

na de terechtzitting op 14 november 2023,

het navolgende

Arrest

1 Met hun beroep krachtens artikel 263 VWEU vorderen verzoeksters – Fresenius Kabi Austria GmbH en de andere rechtspersonen waarvan de namen zijn vermeld in de bijlage – nietigverklaring van uitvoeringsbesluit C(2022) 3591 final van de Commissie van 24 mei 2022 betreffende, in het kader van artikel 107 septdecies van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad, de vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik die de werkzame stof „hydroxyethylzetmeel (HES), oplossingen voor perfusie” bevatten, naar aanleiding van de beoordeling van een veiligheidsstudie na toelating (hierna: „bestreden besluit”), voor zover de betrokken lidstaten daarbij worden verplicht de nationale vergunningen voor het in de handel brengen (hierna: „VHB’s”) van de in bijlage I daarbij genoemde geneesmiddelen (hierna: „betrokken geneesmiddelen”) te schorsen.

I. Voorgeschiedenis van het geding

2 Verzoeksters behoren tot de wereldwijde groep Fresenius Kabi, die zelf deel uitmaakt van de groep Fresenius, die gespecialiseerd is in de gezondheidszorg en onder meer geneesmiddelen produceert en distribueert die de werkzame stof hydroxyethylzetmeel (HES) bevatten.

3 Verzoeksters zijn houders van VHB’s van een deel van de betrokken geneesmiddelen.

4 De betrokken geneesmiddelen, die op nationaal niveau werden toegelaten, zijn hoofdzakelijk aangewezen voor de behandeling van hypovolemie (laag bloedvolume), wat wordt veroorzaakt door een acuut (plotseling) verlies van bloed, wanneer een behandeling met alternatieve infuusoplossingen – bekend onder de naam „kristalloïden” – alleen niet voldoende wordt geacht.

5 De betrokken geneesmiddelen zijn sinds 2013 meermaals beoordeeld op hun baten-risicoverhouding en dit met name gelet op het verhoogde risico op nierfunctiestoornissen en sterfte wanneer de geneesmiddelen worden toegediend aan patiënten die aan sepsis lijden, brandwonden hebben of in kritieke toestand verkeren.

6 Op 19 december 2013 heeft de Europese Commissie uitvoeringsbesluit C(2013) 9793 final betreffende, in het kader van de artikelen 31 en 107 decies van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad, de [VHB’s] voor geneesmiddelen die HES (oplossingen voor perfusie) bevatten, vastgesteld. Bij dit tot de lidstaten gerichte besluit heeft de Commissie besloten dat de betrokken lidstaten deze VHB’s moesten wijzigen op basis van de wetenschappelijke conclusies van de coördinatiegroep voor de wederzijdse erkenningsprocedure en de gedecentraliseerde procedure – geneesmiddelen voor menselijk gebruik van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) (hierna: „CMDh”). Volgens dit besluit moesten risicobeperkende maatregelen (hierna: „RBM”) worden vastgesteld en dit in de vorm van nieuwe contra-indicaties, nieuwe waarschuwingen en een verlaging van de dosering van de geneesmiddelen.

7 Op 17 juli 2018 heeft de Commissie uitvoeringsbesluit C(2018) 4832 final betreffende, in het kader van artikel 107 decies van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad, de [VHB’s] voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik die de werkzame stof HES (oplossingen voor perfusie) bevatten, vastgesteld. Bij dit tot de lidstaten gericht besluit heeft de Commissie besloten dat de betrokken lidstaten deze VHB’s moesten wijzigen op basis van de wetenschappelijke conclusies van de CMDh door met name aanvullende RBM vast te stellen, en dit omdat de oorspronkelijke RBM in de klinische praktijk onvoldoende werden nageleefd en de betrokken geneesmiddelen nog steeds werden toegediend aan patiënten met contra-indicaties. Die RBM hielden onder meer in dat de aflevering van de betrokken geneesmiddelen moest worden beperkt tot uitsluitend beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die een specifieke verplichte opleiding hadden gevolgd, en dat op de verpakking zichtbare waarschuwingen moesten worden gezet.

8 Op 10 februari 2022 heeft het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (hierna: „PRAC”) – het comité van het EMA dat verantwoordelijk is voor de beoordeling van veiligheidsvraagstukken rond geneesmiddelen voor menselijk gebruik – een beoordelingsrapport vastgesteld waarin het bij meerderheid van stemmen heeft geoordeeld dat, ondanks de aanzienlijke aanvullende RBM die in 2018 waren opgelegd, de productinformatie nog steeds niet werd nageleefd. Het PRAC heeft ook geoordeeld dat de betrokken geneesmiddelen nog steeds werden gebruikt bij populaties met contra-indicaties, die dus een groter risico liepen op ernstige schade, waaronder overlijden. Het PRAC heeft aangegeven dat er geen enkele aanvullende risicobeperkende maatregel of combinatie van RBM kon worden gevonden die het veilig gebruik van de betrokken geneesmiddelen voldoende waarborgde. De gevallen waarin de productinformatie niet werd nageleefd waren volgens het PRAC namelijk niet alleen te wijten aan een gebrek aan sensibilisering, maar leken ook het gevolg te zijn van een bewuste keuze van de voorschrijvers. Bijgevolg is het PRAC tot de slotsom gekomen dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen ongunstig was, en heeft het aanbevolen de VHB’s van deze geneesmiddelen te schorsen.

9 Op 23 februari 2022 heeft de CMDh – die was aangezocht overeenkomstig artikel 107 octodecies, lid 2, eerste alinea, van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB 2001, L 311, blz. 67), zoals gewijzigd bij richtlijn 2010/84/EU van het Europees Parlement en de Raad van 15 december 2010 wat de geneesmiddelenbewaking betreft (PB 2010, L 348, blz. 74) – bij meerderheidsbesluit geoordeeld dat de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen moesten worden geschorst.

10 Op 24 mei 2022 heeft de Commissie – aangezocht overeenkomstig artikel 107 octodecies, lid 2, vijfde alinea, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd – het bestreden besluit vastgesteld, dat tot de lidstaten is gericht, waarbij zij heeft besloten dat de betrokken lidstaten de VHB’s van de geneesmiddelen in kwestie moesten schorsen gelet op de in bijlage II bij dat besluit opgenomen wetenschappelijke conclusies.

11 Artikel 3 van het bestreden besluit bepaalt dat de lidstaten bij wijze van uitzondering onder bepaalde voorwaarden en voor een periode van ten hoogste 18 maanden vanaf de datum van vaststelling van het bestreden besluit de tenuitvoerlegging van de schorsing kunnen uitstellen.

II. Conclusies van partijen

12 Verzoeksters verzoeken het Gerecht: – het bestreden besluit nietig te verklaren, voor zover de lidstaten daarbij worden gelast de VHB’s van de in bijlage I bij dit besluit genoemde geneesmiddelen te schorsen; – subsidiair, het bestreden besluit nietig te verklaren voor zover de lidstaten daarbij worden gelast de VHB’s van de door verzoeksters verhandelde geneesmiddelen die in bijlage I bij dit besluit worden genoemd, te schorsen; – de Commissie te verwijzen in de kosten.

13 De Commissie verzoekt het Gerecht: – het beroep niet-ontvankelijk te verklaren voor zover het betrekking heeft op de schorsing van VHB’s van HES-houdende producten waarvan verzoeksters geen houder zijn of, subsidiair, het beroep in zijn geheel niet-ontvankelijk te verklaren; – hoe dan ook het beroep tot nietigverklaring in zijn geheel ongegrond te verklaren; – verzoeksters te verwijzen in de kosten.

14 In navolging van de Commissie verzoekt Ierland het Gerecht: – het beroep niet-ontvankelijk te verklaren voor zover het betrekking heeft op de schorsing van VHB’s van HES-houdende producten waarvan verzoeksters geen houder zijn of, subsidiair, het beroep in zijn geheel niet-ontvankelijk te verklaren; – hoe dan ook het beroep tot nietigverklaring in zijn geheel ongegrond te verklaren.

15 Het EMA verzoekt het Gerecht: – het beroep ongegrond te verklaren; – verzoeksters te verwijzen in de kosten.

III. In rechte

A. Ontvankelijkheid van het beroep

16 De Commissie, daarin ondersteund door Ierland, stelt dat het beroep niet-ontvankelijk is, zonder formeel een exceptie van niet-ontvankelijkheid op te werpen.

17 In de eerste plaats betoogt de Commissie dat het beroep niet-ontvankelijk moet worden verklaard voor zover verzoeksters nietigverklaring van het bestreden besluit wensen te verkrijgen voor andere producten dan die waarvoor zij VHB’s bezitten, zonder het bewijs te leveren dat zij handelen namens de houders van de desbetreffende VHB’s.

18 In de tweede plaats betoogt de Commissie inzonderheid dat de tweede vordering niet-ontvankelijk is, aangezien verzoeksters niet rechtstreeks worden geraakt door het bestreden besluit, dat gericht is tot de lidstaten. Uit artikel 3 van het bestreden besluit blijkt namelijk dat de lidstaten bij de uitvoering van dat besluit over een beoordelingsmarge beschikken, aangezien zij de schorsing kunnen uitstellen op basis van een beoordeling ten gronde waarvoor zij een discretionaire bevoegdheid hebben. Bovendien brengt het bestreden besluit uitvoeringsmaatregelen met zich mee, te weten de nationale beslissingen tot schorsing van de VHB’s ter uitvoering van het bestreden besluit.

19 Verzoeksters stellen dat hun beroep ontvankelijk is.

20 Volgens artikel 263, vierde alinea, VWEU kan iedere natuurlijke of rechtspersoon onder de in de eerste en tweede alinea van dit artikel vastgestelde voorwaarden beroep instellen tegen handelingen die tot hem gericht zijn of die hem rechtsreeks en individueel raken, alsmede tegen regelgevingshandelingen die hem rechtstreeks raken en die geen uitvoeringshandelingen met zich brengen.

21 In casu kan het onderhavige beroep slechts ontvankelijk worden verklaard voor zover verzoeksters door het bestreden besluit rechtstreeks en individueel worden geraakt overeenkomstig de tweede hypothese van artikel 263, vierde alinea, VWEU.

22 Wat in de eerste plaats de voorwaarde betreft dat een natuurlijke of rechtspersoon individueel wordt geraakt door de handeling van de Europese Unie waartegen beroep is ingesteld, zij eraan herinnerd dat een natuurlijke of rechtspersoon slechts kan stellen individueel te zijn geraakt indien de litigieuze bepaling hem treft uit hoofde van zekere bijzondere hoedanigheden of van een feitelijke situatie die hem ten opzichte van ieder ander karakteriseert en hem derhalve individualiseert op soortgelijke wijze als de adressaat (arresten van 15 juli 1963, Plaumann/Commissie,25/62, EU:C:1963:17, blz. 223, en 3 oktober 2013, Inuit Tapiriit Kanatami e.a./Parlement en Raad, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, punt 72).

23 Het bestreden besluit individualiseert verzoeksters op soortgelijke wijze als een adressaat, aangezien zij de houders zijn van sommige van de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen en als zodanig worden aangeduid in bijlage I bij dat besluit. Bijgevolg moet worden aangenomen dat verzoeksters individueel worden geraakt door het bestreden besluit.

24 In de tweede plaats moet ter vervulling van de in artikel 263, vierde alinea, VWEU gestelde voorwaarde dat een natuurlijke of rechtspersoon rechtstreeks wordt geraakt door de Uniehandeling waartegen beroep is ingesteld, aan twee cumulatieve criteria zijn voldaan. Ten eerste moet de handeling rechtstreeks gevolgen hebben voor de rechtspositie van de verzoekende partij, en ten tweede moet die handeling aan degenen tot wie zij is gericht en die met de uitvoering ervan zijn belast, geen enkele beoordelingsbevoegdheid laten, omdat de uitvoering zuiver automatisch geschiedt en alleen uit de regelgeving van de Unie voortvloeit zonder de toepassing van andere uitvoeringsbepalingen (zie in die zin beschikking van 19 juni 2008, US Steel Košice/Commissie, C‑6/08 P, niet gepubliceerd, EU:C:2008:356, punt 59, en arrest van6 november 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Commissie, Commissie/Scuola Elementare Maria Montessori en Commissie/Ferracci, C‑622/16 P–C‑624/16 P, EU:C:2018:873, punt 42).

25 Hetzelfde geldt wanneer de mogelijkheid dat degenen tot wie de Uniehandeling is gericht, geen gevolg zullen geven aan die handeling, louter theoretisch is, omdat buiten twijfel staat dat zij vastbesloten zijn daaraan consequenties te verbinden (zie arrest van 5 mei 1998, Dreyfus/Commissie,C‑386/96 P, EU:C:1998:193, punt 44 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

26 Elke handeling – zij het een regelgevingshandeling dan wel een andersoortige handeling – kan in beginsel een particulier rechtstreeks raken en dus rechtstreeks gevolgen hebben voor de rechtspositie van deze persoon, ongeacht of de handeling uitvoeringsmaatregelen met zich meebrengt of niet (arrest van 12 juli 2022, Nord Stream 2/Parlement en Raad, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punt 74).

27 In casu wijzigt het bestreden besluit de rechtspositie van verzoeksters doordat het de lidstaten verplicht de VHB’s te schorsen waarvan zij houders zijn. Uit punt 22 van de dupliek blijkt dat de Commissie niet betwist dat verzoeksters voldoen aan het in punt 24 hierboven genoemde eerste criterium. Zij stelt zich enkel vragen bij het tweede in dat punt vermelde criterium, en betoogt dat de lidstaten bij de tenuitvoerlegging van het bestreden besluit een beoordelingsmarge hebben.

28 Wat de vraag betreft of een bestreden handeling geen enkele beoordelingsbevoegdheid laat aan haar adressaten die met de tenuitvoerlegging ervan zijn belast, is het zo dat de enkele omstandigheid dat er voor de bestreden handeling uitvoeringsmaatregelen moeten worden vastgesteld, niet noodzakelijkerwijs betekent dat degenen tot wie die handeling is gericht over een beoordelingsmarge beschikken (zie in die zin arrest van 12 juli 2022, Nord Stream 2/Parlement en Raad, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punt 96).

29 Het bestaan van een beoordelingsmarge moet noodzakelijkerwijs worden beoordeeld in het licht van de concrete rechtsgevolgen die aan de orde zijn in het beroep en die zich daadwerkelijk kunnen voordoen voor de rechtspositie van de betrokkene. Derhalve moeten de rechtsgevolgen worden onderzocht die de bepalingen van die handeling waarop het beroep betrekking heeft, teweegbrengen voor de situatie van de persoon die aanspraak maakt op het recht om beroep in te stellen op grond van artikel 263, vierde alinea, tweede zinsdeel, VWEU (zie in die zin arrest van 12 juli 2022, Nord Stream 2/Parlement en Raad, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punten 97 en 98 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

30 De Commissie beroept zich op artikel 3 van het bestreden besluit, dat bepaalt dat een lidstaat bij wijze van uitzondering onder bepaalde voorwaarden de schorsing van de betrokken VHB’s kan uitstellen voor ten hoogste 18 maanden.

31 Het is juist dat de lidstaten op grond van deze bepaling een zekere beoordelingsmarge hebben voor een eventueel uitstel van de tenuitvoerlegging van het bestreden besluit en dus voor het tijdstip waarop zij de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen moeten schorsen. Zij beschikken daarentegen over geen enkele beoordelingsmarge wat betreft de verplichting om de VHB’s uiterlijk bij het verstrijken van een periode van 18 maanden vanaf de datum van vaststelling van dat besluit te schorsen, zodat verzoeksters daar niet aan kunnen ontkomen (zie in die zin en naar analogie arrest van 12 juli 2022, Nord Stream 2/Parlement en Raad, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punten 105 en 110).

32 Hieruit volgt dat het bestreden besluit de lidstaten geen enkele beoordelingsbevoegdheid laat wat betreft de schorsing van de betrokken VHB’s, aangezien die schorsing zuiver automatisch is en alleen uit de regelgeving van de Unie voortvloeit. Bijgevolg raakt dat besluit verzoeksters rechtstreeks, aangezien zij de houders van de VHB’s zijn.

33 Aan deze conclusie kan niet worden afgedaan door de rechtspraak die de Commissie aanvoert (arresten van 13 maart 2018, European Union Copper Task Force/Commissie,C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punten 47‑59, en Industrias Químicas del Vallés/Commissie, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punten 54‑66, alsmede beschikking van 14 februari 2019, Associazione GranoSalus/Commissie,T‑125/18, EU:T:2019:92, punten 74‑85). Die rechtspraak is immers niet relevant voor de onderhavige zaak, aangezien zij betrekking heeft op de derde hypothese van artikel 263, vierde alinea, VWEU [zie arresten van 13 maart 2018, European Union Copper Task Force/Commissie (C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punt 45), en Industrias Químicas del Vallés/Commissie (C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punt 52), alsmede beschikking van 14 februari 2019, Associazione GranoSalus/Commissie (T‑125/18, EU:T:2019:92, punt 65)].

34 In de derde plaats vorderen verzoeksters niet alleen nietigverklaring van het bestreden besluit voor zover het hen betreft, maar ook voor zover het betrekking heeft op andere houders van VHB’s van geneesmiddelen die zijn opgenomen in bijlage I daarbij. Zij tonen evenwel niet aan of stellen niet dat zij bevoegd zijn om namens hen op te treden. Gesteld al dat het bestreden besluit nietig wordt verklaard, kan het dus slechts gedeeltelijk nietig worden verklaard, namelijk voor zover het betrekking heeft op verzoeksters. De gevorderde nietigverklaring kan dus hoe dan ook slechts gevolgen sorteren voor geneesmiddelen waarvoor verzoeksters houders van een VHB zijn (zie in die zin arrest van 23 september 2020, BASF/Commissie, T‑472/19, niet gepubliceerd, EU:T:2020:432, punt 29 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

35 Verzoeksters’ argument dat het bestreden besluit alleen in zijn geheel nietig kan worden verklaard en dat een nietigverklaring „erga omnes” werkt, is bovendien onjuist en moet worden afgewezen.

36 Derhalve moet het beroep ontvankelijk worden verklaard doch enkel voor zover het geneesmiddelen betreft waarvoor verzoeksters houder zijn van een VHB, en moeten de vorderingen tot nietigverklaring voor het overige niet-ontvankelijk worden verklaard op grond dat verzoeksters niet bevoegd zijn om nietigverklaring van het bestreden besluit te vorderen voor zover het betrekking heeft op VHB’s waarvan zij geen houder zijn.

B. Neerlegging van het verweerschrift

37 Verzoeksters betogen dat het verweerschrift van de Commissie te laat is ingediend. Het verzoekschrift is aan de Commissie betekend op 27 juli 2022. Zij heeft haar verweerschrift pas ingediend op 13 oktober 2022, terwijl de daarvoor overeenkomstig artikel 81, lid 1, artikel 60 en artikel 58, lid 2, van het Reglement voor de procesvoering van het Gerecht gestelde termijn is verstreken op 10 oktober 2022.

38 Volgens artikel 6, eerste alinea, van het besluit van het Gerecht van 11 juli 2018 betreffende de neerlegging en de betekening van processtukken met behulp van de applicatie e-Curia (PB 2018, L 240, blz. 72) worden processtukken met behulp van e-Curia betekend aan de houders van een toegangsaccount in de zaken die hen betreffen. Volgens artikel 6, derde alinea, van dat besluit wordt het processtuk betekend op het tijdstip waarop de geadresseerde (vertegenwoordiger of assistent) verzoekt om toegang tot dit stuk.

39 Aangezien het verzoekschrift in casu op 27 juli 2022 via de applicatie e-Curia aan de Commissie is toegezonden en deze instelling om toegang tot dit processtuk heeft verzocht op 3 augustus 2022, verstreek de termijn voor indiening van het verweerschrift dus op 13 oktober 2022.

40 Door haar verweerschrift in te dienen op 13 oktober 2022 heeft de Commissie die termijn dus gerespecteerd.

C. Ten gronde

41 Ter onderbouwing van hun beroep voeren verzoeksters vier middelen aan. Het eerste middel betreft schending van artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd bij richtlijn 2010/84. Het tweede middel betreft schending van het voorzorgsbeginsel. Het derde middel betreft schending van het evenredigheidsbeginsel, en het vierde middel betreft een motiveringsgebrek.

1. Vierde middel, betreffende ontoereikende motivering

42 Verzoeksters betogen dat het bestreden besluit ontoereikend is gemotiveerd omdat het tegenstrijdig is.

43 In de eerste plaats stellen verzoeksters dat in bijlage III bij het bestreden besluit een voorwaarde voor de opheffing van de schorsing van de VHB’s wordt gesteld waaraan onmogelijk kan worden voldaan indien de onderliggende redenering van dat besluit wordt gevolgd.

44 Volgens verzoeksters moeten de houders van een VHB volgens die bijlage, om opheffing van de schorsing te verkrijgen, ten eerste overtuigend wetenschappelijk bewijs leveren dat wijst op een gunstige baten-risicoverhouding voor een welomschreven populatie, en ten tweede een reeks RBM voorstellen die patiënten met een verhoogd risico op een ernstige aantasting van hun gezondheid voldoende beschermen.

45 Om te beginnen stellen zij dat het feit dat de betrokken geneesmiddelen overeenkomstig de voorwaarden van de VHB worden gebruikt, er reeds op wijst dat er op basis van de thans beschikbare wetenschappelijke gegevens een gunstige baten-risicoverhouding is. Volgens de wetenschappelijke conclusies in bijlage II bij het bestreden besluit zouden de in 2013 vastgestelde beperkingen onvoldoende zijn, aangezien de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die niet zouden naleven. Een dergelijk argument aanvaarden, dat werd aangevoerd om de door verzoekster voorgestelde aanvullende RBM af te wijzen, zou betekenen dat het over het algemeen onmogelijk is om een schorsing op te heffen, aangezien elk vermeend – zelfs bewust – offlabelgebruik, dan per definitie uitsluit dat er aanvullende RBM worden vastgesteld.

46 Vervolgens betogen verzoeksters dat de wetenschappelijke conclusies in bijlage II bij het bestreden besluit zich uitdrukkelijk verzetten tegen de tenuitvoerlegging van andere RBM. Aldus wordt in het bestreden besluit de facto een intrekking van de VHB’s gelast. Aan de voorwaarden om de schorsing op te heffen kan nooit worden voldaan.

47 Ten slotte stellen verzoeksters dat in het bestreden besluit niet wordt gemotiveerd waarom het in 2013 genomen besluit niet kon worden gehandhaafd in afwachting van de resultaten van twee klinische proeven in fase IV op het gebied van chirurgie en traumatologie (hierna: „TETHYS- en PHOENICS-studies”), waartoe in 2013 opdracht is gegeven om te voldoen aan de voorwaarde inzake de overlegging van aanvullend bewijsmateriaal.

48 In de tweede plaats is het bestreden besluit volgens verzoeksters tegenstrijdig, gezien de uitzondering in artikel 3 ervan.

49 Om te beginnen is het tegenstrijdig dat dit artikel vereist dat een lidstaat die gebruikmaakt van deze uitzondering en de schorsing van een VHB uitstelt, de in 2018 ingevoerde RBM blijft naleven ondanks het feit dat deze maatregelen niet doeltreffend zouden zijn, zoals wordt uitgelegd in de wetenschappelijke conclusies in bijlage II bij het bestreden besluit.

50 Vervolgens blijkt uit het feit dat dit artikel vereist dat een lidstaat de bevoorrading aan een erkende inrichting moet opschorten indien blijkt dat die inrichting de RBM niet naleeft, dat de Commissie de door verzoeksters voorgestelde aanvullende bevoorradingsbeperkingen als doeltreffende aanvullende RBM beschouwt, in tegenstelling tot hetgeen wordt aangegeven in de wetenschappelijke conclusies in bijlage II bij het bestreden besluit.

51 Tot slot heeft de Commissie het besluit tot schorsing van de betrokken VHB’s gesteund op nationale volksgezondheidsoverwegingen. Tegelijkertijd zou een lidstaat op grond van artikel 3 van dat besluit bij wijze van uitzondering de schorsing voor een periode van slechts 18 maanden kunnen uitstellen indien dit om redenen van volksgezondheid in die lidstaat noodzakelijk wordt geacht.

52 Volgens de Commissie, daarin ondersteund door Ierland en het EMA, moet het vierde middel worden afgewezen.

53 De motiveringsplicht is een wezenlijk vormvoorschrift, dat moet worden onderscheiden van de vraag naar de gegrondheid van de motivering, die de inhoudelijke rechtmatigheid van de litigieuze handeling betreft (arresten van 22 maart 2001, Frankrijk/Commissie,C‑17/99, EU:C:2001:178, punt 35, en 20 september 2019, ICL-IP Terneuzen en ICL Europe Coöperatief/Commissie, T‑610/17, EU:T:2019:637, punt 47).

54 Volgens vaste rechtspraak moet de door artikel 296, tweede alinea, VWEU vereiste motivering beantwoorden aan de aard van de betrokken handeling en moet zij de redenering van de instelling die de handeling heeft verricht, duidelijk en ondubbelzinnig tot uitdrukking doen komen, opdat de belanghebbenden de rechtvaardigingsgronden van de genomen maatregel kunnen kennen en de bevoegde rechter zijn toezicht kan uitoefenen. De aan de motivering te stellen eisen moeten worden beoordeeld aan de hand van de omstandigheden van het geval, waarbij met name rekening moet worden gehouden met de inhoud van de handeling, de aard van de redengeving en het belang dat de adressaten of andere personen die door de handeling worden geraakt, bij een verklaring kunnen hebben. Het is niet noodzakelijk dat alle relevante gegevens feitelijk of rechtens in de motivering worden gespecificeerd, aangezien bij de vraag of de motivering van een handeling aan de vereisten van artikel 296 VWEU voldoet, niet alleen acht moet worden geslagen op de bewoordingen ervan, doch ook op de context en op het geheel van rechtsregels die de betrokken materie beheersen (zie arresten van 2 april 1998, Commissie/Sytraval en Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, punt 63 en aldaar aangehaalde rechtspraak, en 28 maart 2017, Rosneft,C‑72/15, EU:C:2017:236, punt 122 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

55 Bovendien kan de betrokkenheid van belanghebbenden bij de procedure van totstandkoming van een handeling de motiveringsvereisten afzwakken, omdat zij daardoor geïnformeerd zijn (arresten van 21 juli 2011, Etimine,C‑15/10, EU:C:2011:504, punt 116, en 1 februari 2013, Polyelectrolyte Producers Group e.a./Commissie, T‑368/11, niet gepubliceerd, EU:T:2013:53, punt 101).

56 In casu blijkt uit overweging 2 van het bestreden besluit dat het PRAC meende dat de productinformatie nog steeds niet werd nageleefd, ondanks de aanzienlijke RBM die werden ingevoerd na het einde van de in 2018 afgesloten voorleggingsprocedure. Volgens overweging 3 van het bestreden besluit heeft het PRAC rekening gehouden met de ernst van de veiligheidsproblemen en met het feit dat het percentage patiënten dat zonder doeltreffende RBM wordt blootgesteld aan deze risico’s, aanzienlijke gevolgen kan hebben voor de volksgezondheid en onder meer tot een hoger sterftecijfer kan leiden. Volgens overweging 4 van dat besluit is het PRAC tot de slotsom gekomen dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen niet langer gunstig was en heeft het dus aanbevolen de VHB’s van deze geneesmiddelen te schorsen.

57 Verder volgt uit overweging 5 en artikel 1 van het bestreden besluit dat dit besluit is aangenomen op basis van het meerderheidsstandpunt van de in de CMDh vertegenwoordigde lidstaten, dat wordt weergegeven in het document „Wetenschappelijke conclusies”, dat is opgenomen in bijlage II bij het bestreden besluit en dat dus integrerend deel uitmaakt van dat besluit. Volgens deze conclusies moest in het belang van de Unie een besluit tot schorsing van de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen worden vastgesteld.

58 In die wetenschappelijke conclusies wordt op een tiental bladzijden uiteengezet waarom de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen niet langer gunstig werd geacht. Zo blijkt onder meer dat aanvullende RBM werden overwogen, maar dat werd geoordeeld dat geen enkele andere risicobeperkende maatregel kon worden geïdentificeerd die een veilig gebruik van de betrokken geneesmiddelen kon waarborgen.

59 Verzoeksters’ kritiek op de motivering van het bestreden besluit betreft met name de vermeende tegenstrijdigheden en incoherenties daarin.

60 Wat betreft het betoog dat de in bijlage III bij het bestreden besluit gestelde voorwaarden voor de opheffing van de schorsing tegenstrijdig zijn omdat daaraan nooit kan worden voldaan – ervan uitgaande dat in de wetenschappelijke conclusies de doeltreffendheid van de RBM uitdrukkelijk wordt afgewezen –, moet worden opgemerkt dat in bijlage III het volgende staat te lezen: „Om de schorsing te kunnen laten opheffen moeten de [VHB-houders] stevig bewijsmateriaal overleggen waaruit blijkt dat er bij een klinisch relevante patiëntenpopulatie een positieve baten-risicoverhouding is, alsook een reeks [RBM] voorleggen die patiënten met een hoog risico op ernstige schade na blootstelling aan HES-perfusie-oplossingen voldoende kunnen beschermen.”

61 Volgens deze bijlage hebben verzoeksters dus de mogelijkheid om bewijsmateriaal over te leggen waarmee voor elk betrokken geneesmiddel een gunstige baten-risicoverhouding bij een klinisch relevante patiëntenpopulatie kan worden aangetoond. Het kan daarbij met name gaan om de risico’s en voordelen van elk betrokken geneesmiddel en om nieuwe RBM-voorstellen. Bovendien blijkt noch uit het bestreden besluit noch uit de wetenschappelijke conclusies in bijlage II daarbij dat het logischerwijs en noodzakelijkerwijs is uitgesloten dat in de toekomst RBM zullen kunnen worden geïdentificeerd die patiënten met een hoog risico op ernstige schade na blootstelling aan de betrokken geneesmiddelen voldoende zullen kunnen beschermen. Overweging 3 van het bestreden besluit spreekt immers enkel van een gebrek aan doeltreffende RBM. In de wetenschappelijke conclusies staat dat het PRAC tot de conclusie was gekomen dat er geen RBM of combinaties daarvan „konden worden geïdentificeerd” die een veilig gebruik van de betrokken geneesmiddelen voldoende waarborgden: het gebruik van de voltooid tegenwoordige tijd wijst erop dat deze bevinding gold voor het verleden tot op het moment waarop het PRAC zijn conclusie aannam.

62 Wat de uitzondering in artikel 3 van het bestreden besluit betreft, staat in overweging 6 van dat besluit te lezen dat de lidstaten bij wijze van uitzondering de schorsing van de betrokken VHB’s tijdelijk kunnen uitstellen, mits aan bepaalde voorwaarden ter bescherming van de patiënten is voldaan en de eerder overeengekomen RBM worden gehandhaafd en gecontroleerd. Artikel 3 van het bestreden besluit vermeldt als voorwaarde voor uitstel van de schorsing onder meer dat uitstel noodzakelijk wordt geacht om redenen van volksgezondheid in de betrokken lidstaat [artikel 3, onder a), van het bestreden besluit], en vermeldt ook verschillende andere voorwaarden om te verzekeren dat de RBM worden nageleefd.

63 Anders dan verzoeksters stellen, zijn deze voorwaarden niet tegenstrijdig met de schorsing waarin het bestreden besluit voorziet, die steunt op overwegingen van volksgezondheid en op het feit dat de RBM niet toereikend werden geacht om de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen positief te maken.

64 De volksgezondheidsoverwegingen die een uitstel van de schorsing rechtvaardigen, kunnen namelijk verschillen van die welke de schorsing rechtvaardigen en kunnen bijvoorbeeld betrekking hebben op de noodzaak voor de gezondheidszorgsector om zich tijdens het uitstel voor te bereiden op de schorsing van de VHB’s, zonder dat dit evenwel een uitstel voor onbepaalde tijd rechtvaardigt.

65 De RBM werden ontoereikend geacht met name omdat de oorspronkelijke RBM niet voldoende werden nageleefd. Bovendien blijkt uit een onderzoek van 2022 naar het gebruik van het geneesmiddel dat het percentage niet-naleving van de RBM aanzienlijk varieerde tussen de verschillende locaties in de verschillende lidstaten die aan het onderzoek deelnamen. Aldus is de aanpak van de Commissie – namelijk om de mogelijkheid voor een lidstaat om het uitstel van de schorsing van de betrokken VHB’s voor een beperkte periode te onderwerpen aan voorwaarden die bedoeld zijn om de naleving van de RBM te verzekeren, en om de opschorting van de bevoorrading aan een erkende inrichting te gelasten wanneer die inrichting de RBM niet blijkt na te leven – niet incoherent met de in punt 63 hierboven in herinnering gebrachte onderliggende overweging van het bestreden besluit.

66 Ten slotte toont verzoeksters’ argument dat het bestreden besluit had moeten aangeven waarom het in 2013 vastgestelde besluit niet kon worden gehandhaafd in afwachting van de resultaten van de TETHYS- en PHOENICS-studies, niet aan dat het besluit ontoereikend is gemotiveerd. Ten eerste is het bestreden besluit immers, zoals met name uit overweging 2 daarvan en uit de wetenschappelijke conclusies in bijlage II daarbij blijkt, vastgesteld na de evaluatie van de laatste studie naar het gebruik van het geneesmiddel, waarin de werkzaamheid van de in 2018 getroffen RBM werd beoordeeld. Ten tweede is het zo dat indien verzoeksters menen dat de gegevens uit de TETHYS-studies en de PHOENICS-studies gunstig kunnen zijn voor de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen, zij die gegevens kunnen voorleggen aan de bevoegde autoriteit opdat deze kan beoordelen of is voldaan aan de voorwaarden om de schorsing op te heffen, zoals is aangegeven in bijlage III bij het bestreden besluit. Ten derde betreft de vraag of de Commissie de resultaten van deze twee studies had moeten afwachten alvorens het bestreden besluit vast te stellen, de gegrondheid van het bestreden besluit die zal worden onderzocht in het kader van het derde middel, dat steunt op schending van het evenredigheidsbeginsel.

67 Ook verzoeksters’ argument dat het feit dat de betrokken geneesmiddelen worden gebruikt overeenkomstig de voorwaarden van de VHB getuigt van een gunstige baten-risicoverhouding op basis van de thans beschikbare wetenschappelijke gegevens, valt onder de gegrondheid van het bestreden besluit en zal in het kader van het eerste en het tweede middel worden onderzocht.

68 Kortom, het bestreden besluit – met inbegrip van de wetenschappelijke conclusies in bijlage II daarbij – vermeldt in detail op welke gronden het is gebaseerd. Uit de motivering van het bestreden besluit blijkt met name de redenering van de instelling die de handeling heeft vastgesteld, zodat verzoeksters – die trouwens hebben deelgenomen aan de procedure die tot de vaststelling van het bestreden besluit heeft geleid – de redenen voor de getroffen maatregel kunnen kennen en het Gerecht zijn toezicht kan uitoefenen.

69 Bijgevolg moet het vierde middel ongegrond worden verklaard.

2. Eerste middel, betreffende schending van artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, en tweede middel, betreffende schending van het voorzorgsbeginsel

70 Verzoeksters betogen dat het bestreden besluit ongegrond is, aangezien niet is voldaan aan de voorwaarden van artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, op grond waarvan de bevoegde autoriteiten de VHB’s van geneesmiddelen kunnen schorsen. Uit de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, kan niet worden afgeleid dat er een ongunstige baten-risicoverhouding is wanneer de betrokken geneesmiddelen worden gebruikt volgens eerder goedgekeurde indicaties.

71 De Commissie, daarin ondersteund door Ierland en het EMA, betoogt dat er geen fout is geweest wat betreft de naleving van de juridische voorwaarden van artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, en er evenmin sprake was van een kennelijke beoordelingsfout bij de evaluatie van de beschikbare gegevens over de veiligheid van de betrokken geneesmiddelen, aangezien de wetenschappelijke gegevens de conclusie bevestigden dat de baten-risicoverhouding van deze producten niet als gunstig kon worden beschouwd.

a) Eerste onderdeel van het eerste middel: onjuiste rechtsopvatting als gevolg van een onjuiste uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd

72 Verzoeksters betogen dat op grond van artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, een VHB slechts kan worden ingetrokken of geschorst indien het betrokken product bij het beoogde gebruik schadelijk blijkt te zijn, met andere woorden indien het geen gunstige baten-risicoverhouding vertoont ten opzichte van het gebruik ervan in overeenstemming met de VHB.

73 In dit verband betogen zij dat de afweging van de voordelen en de risico’s, welk begrip wordt gedefinieerd in artikel 1, punt 28 bis, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd bij richtlijn 2004/27/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 (PB 2004, L 136, blz. 34), hoofdzakelijk wordt verricht aan de hand van het beoogde gebruik van het geneesmiddel, dat wordt bepaald door de indicaties van de VHB en de eveneens in de VHB vermelde gebruiksbeperkingen. Volgens artikel 1, punt 28, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd bij richtlijn 2004/27, slaat het begrip „risico” op elk risico dat verbonden is aan de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel voor de gezondheid van de patiënt of de volksgezondheid. Volgens overweging 7 van richtlijn 2001/83 kunnen de begrippen „schadelijk” en „therapeutische werking” slechts in onderling verband worden onderzocht en slechts een relatieve betekenis hebben, die wordt beoordeeld aan de hand van de stand van de wetenschap en met inachtneming van de bestemming van het geneesmiddel. De kwaliteit, de werkzaamheid en de veiligheid van het geneesmiddel hangen altijd samen met het beoogde gebruik, dat wordt onderzocht tijdens de vergunningsprocedure. Geen enkel geneesmiddel kan veilig en werkzaam zijn indien het niet wordt gebruikt zoals staat aangegeven.

74 Volgens de Commissie, daarin ondersteund door Ierland en EMA, moet het eerste onderdeel van het eerste middel worden afgewezen.

75 Artikel 116, eerste alinea, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, bepaalt dat de VHB door de bevoegde autoriteiten wordt geschorst, ingetrokken of gewijzigd wanneer wordt geoordeeld dat het geneesmiddel schadelijk is, dat de therapeutische werking ontbreekt of dat de afweging van voordelen en risico’s ongunstig is, dan wel dat het geneesmiddel niet de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit die is opgegeven.

76 Deze voorwaarden voor wijziging, schorsing of intrekking van een VHB zijn alternatief en niet cumulatief (arresten van 11 december 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Commissie, T‑189/13, niet gepubliceerd, EU:T:2014:1056, punt 41, en 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 44). Zij moeten bovendien worden uitgelegd overeenkomstig het in de rechtspraak ontwikkelde algemene beginsel dat aan de bescherming van de volksgezondheid ontegenzeglijk een groter belang moet worden toegekend dan aan economische overwegingen (arresten van 19 april 2012, Artegodan/Commissie,C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punt 99, en 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 44).

77 In casu hangt de vraag of het eerste onderdeel van het eerste middel gegrond is, af van de uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s”.

78 In de regel en volgens vaste rechtspraak moet bij de uitlegging van een Unierechtelijke bepaling niet alleen rekening worden gehouden met de bewoordingen ervan, maar eveneens met de context ervan en met de doeleinden die worden beoogd door de regeling waarvan zij deel uitmaakt (zie arrest van 7 mei 2019, Duitsland/Commissie,T‑239/17, EU:T:2019:289, punt 40 en aldaar aangehaalde rechtspraak), waarbij duidelijke en precieze bewoordingen evenwel geen uitlegging behoeven (arrest van 16 december 2020, American Airlines/Commissie,T‑430/18, EU:T:2020:603, punt 109; zie in die zin arrest van 15 juli 2010, Commissie/Verenigd Koninkrijk,C‑582/08, EU:C:2010:429, punt 51 en aldaar aangehaalde rechtspraak). De ontstaansgeschiedenis van een bepaling van Unierecht kan ook relevante gegevens voor de uitlegging van die bepaling bevatten (zie arrest van 16 maart 2023, Towercast,C‑449/21, EU:C:2023:207, punt 31 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

1) Letterlijke uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd

79 Het begrip „afweging van voordelen en risico’s” wordt in artikel 1, punt 28 bis, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, gedefinieerd als „afweging van de positieve therapeutische werking van het geneesmiddel in verhouding tot het risico, bedoeld in punt 28, eerste streepje”.

80 In artikel 1, punt 28, eerste streepje, van deze richtlijn wordt het begrip „risico’s verbonden aan het gebruik van het geneesmiddel” gedefinieerd als „elk risico, verbonden aan de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel voor de gezondheid van de patiënt of de volksgezondheid”.

81 Geen van de in de voorgaande punten aangehaalde bepalingen schrijft voor of sluit uitdrukkelijk uit dat bij de beoordeling van de baten-risicoverhouding van een geneesmiddel (artikel 116, eerste alinea, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd) rekening wordt gehouden met de risico’s die voortvloeien uit het offlabelgebruik ervan.

82 Integendeel, de bewoordingen van artikel 1, punt 28, eerste streepje, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, zijn algemeen, aangezien er sprake is van „elk risico” voor de gezondheid van de patiënt of voor de volksgezondheid dat verband houdt met de kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van het geneesmiddel. Evenmin beperkt deze bepaling het begrip „veiligheid van het geneesmiddel” tot specifieke toepassingen. Deze bepaling sluit de risico’s van offlabelgebruik van een geneesmiddel dus niet uit van het begrip risico’s die verband houden met de veiligheid van dat geneesmiddel.

83 Uit een letterlijke uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, volgt dus dat dit begrip voldoende ruim is om rekening te kunnen houden met de risico’s die verbonden zijn aan het offlabelgebruik van een geneesmiddel.

2) Contextuele uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd

84 Ten eerste bevat artikel 23, lid 2, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, bepaalde informatieverplichtingen voor elke houder van een VHB voor een geneesmiddel.

85 Hoewel deze bepaling niet als zodanig voorziet in de schorsing van een VHB wegens een ongunstige baten-risicoverhouding als gevolg van de inaanmerkingneming van de risico’s van offlabelgebruik van een geneesmiddel, legt deze bepaling de VHB-houder uitdrukkelijk de verplichting op om de bevoegde nationale autoriteit „gegevens over gebruik van het geneesmiddel dat niet in overeenstemming is met de voorwaarden van de [VHB]” mee te delen. Deze informatieplicht zou grotendeels zinledig worden indien de bevoegde autoriteit geen rekening zou kunnen houden met dergelijke gegevens en daaraan geen rechtsgevolgen zou kunnen verbinden.

86 Voorts blijkt uit deze bepaling, en meer in het bijzonder uit het verband tussen het einde van de eerste volzin van de tweede alinea en het einde van de tweede volzin van de tweede alinea, dat het bij de „gegevens over gebruik van het geneesmiddel dat niet in overeenstemming is met de voorwaarden van de [VHB]” kan gaan om „nieuwe informatie die van invloed kan zijn op de afweging van de voordelen en risico’s van het betrokken geneesmiddel”.

87 Ten tweede beschrijft artikel 101, lid 1, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, het doel van het geneesmiddelenbewakingssysteem en geeft het aan welke gegevens daarmee moeten worden verzameld. Uit deze bepaling blijkt dat het begrip „risico’s voor de gezondheid van patiënten en de volksgezondheid” ook ziet op de risico’s die voortvloeien uit gebruik „dat niet in overeenstemming is met de voorwaarden van de [VHB]”. Noch richtlijn 2001/83 noch enige andere Unierechtelijke bepaling bevat enige aanwijzing dat dit begrip in het kader van artikel 101 van richtlijn 2001/83 een andere draagwijdte zou moeten hebben dan in het kader van artikel 116 van deze richtlijn, als zou het de risico’s van offlabelgebruik van het betrokken geneesmiddel wel dekken in het kader van dat eerste artikel maar niet in het kader van dat tweede artikel.

88 Bovendien volgt uit artikel 101, lid 2, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, dat de lidstaten rekening kunnen houden met alle gegevens die met het geneesmiddelenbewakingssysteem verzameld worden, inclusief gegevens over de risico’s van offlabelgebruik van een geneesmiddel, om na te gaan hoe de risico’s kunnen worden voorkomen of beperkt en om zo nodig regelgevende maatregelen te treffen wat de betrokken VHB betreft. Deze bepaling bevat geen enkele aanwijzing dat een schorsing of intrekking van een VHB per definitie zou zijn uitgesloten van de maatregelen die de lidstaten kunnen nemen om de risico’s die verbonden zijn aan offlabelgebruik van een geneesmiddel aan te pakken.

89 Ten derde heeft de wetgever in artikel 22, tweede alinea, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd bij richtlijn 2010/84, dat weliswaar op een andere situatie ziet dan die in de onderhavige zaak – namelijk het besluit om een VHB te verlenen onder bepaalde voorwaarden –, uitdrukkelijk de voorwaarden vastgesteld waaronder niet alle gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid van het geneesmiddel bij „normaal” gebruik hoeven te worden verschaft.

90 Het feit dat artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, geen enkele verwijzing naar „normaal” gebruik bevat, bevestigt dus de uitlegging van de Commissie dat het begrip „risico’s verbonden aan het gebruik van het geneesmiddel” ook ziet op risico’s van offlabelgebruik.

91 Uit een contextuele uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, volgt dus dat dit begrip ook ziet op de risico’s van offlabelgebruik van een geneesmiddel.

92 Hieraan kan niet worden afgedaan door verzoeksters’ argument dat artikel 23, lid 2, en artikel 101 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, alleen voorzien in geneesmiddelenbewakingsverplichtingen voor de VHB-houder en niet in de schorsing van een VHB. Deze bepalingen worden immers niet onderzocht als rechtsgrondslag van het bestreden besluit, maar in het kader van een contextuele uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd.

3) Uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in het licht van het doel van artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd

93 Uit overweging 2 van richtlijn 2001/83 blijkt dat de bescherming van de volksgezondheid de voornaamste doelstelling van deze richtlijn is (zie arrest van 5 mei 2011, Novo Nordisk,C‑249/09, EU:C:2011:272, punt 37 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

94 Artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, streeft deze doelstelling na, aangezien dit artikel de bevoegde autoriteiten de verplichting oplegt de VHB te schorsen, in te trekken of te wijzigen wanneer de baten-risicoverhouding van een geneesmiddel als ongunstig wordt beschouwd.

95 Zoals in punt 76 hierboven is vastgesteld, moet artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, worden uitgelegd in overeenstemming met het in de rechtspraak ontwikkelde algemene beginsel dat aan de bescherming van de volksgezondheid ontegenzeglijk een groter belang moet worden toegekend dan aan economische overwegingen.

96 Om dit doel daadwerkelijk te kunnen nastreven, moeten de bevoegde autoriteiten rekening kunnen houden met informatie over alle risico’s die een geneesmiddel voor de volksgezondheid inhoudt, met inbegrip van de risico’s van offlabelgebruik. Offlabelgebruik van een geneesmiddel kan namelijk risico’s voor de volksgezondheid met zich brengen die vergelijkbaar zijn met de risico’s van een gebruik overeenkomstig de VHB van dat geneesmiddel. Offlabelgebruik van geneesmiddelen is geen zeldzaam fenomeen. Het valt onder de professionele beslissing van een arts die de voordelen en de risico’s ervan afweegt. Die arts moet dan ook over zoveel mogelijk informatie daarover beschikken.

97 Bijgevolg kunnen verzoeksters niet worden gevolgd waar zij betogen dat het schorsen van de VHB van een veilig en doeltreffend geneesmiddel dat overeenkomstig de indicaties wordt gebruikt, per definitie niet beantwoordt aan de doelstelling van bescherming van de volksgezondheid.

98 Uit een uitlegging van het begrip „afweging van voordelen en risico’s”, in het licht van de doelstelling van artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, volgt dat dit begrip ook ziet op de risico’s die verbonden zijn aan offlabelgebruik van een geneesmiddel.

99 Derhalve volgt uit een letterlijke, contextuele en teleologische uitlegging van artikel 116, eerste alinea, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, dat de Commissie deze bepaling niet heeft geschonden door bij de beoordeling van de baten-risicoverhouding rekening te houden met de risico’s van het offlabelgebruik van de betrokken geneesmiddelen.

100 Deze conclusie wordt bevestigd door de voorbereidende werkzaamheden voor richtlijn 2010/84, die onder meer artikel 116 van richtlijn 2001/83 heeft gewijzigd. In het bijzonder blijkt uit bijlage I bij het werkdocument van de Commissie van 10 december 2008 bij het voorstel voor een richtlijn tot wijziging van richtlijn 2001/83 dat het begrip „normale gebruiksomstandigheden” werd geschrapt „omdat het niet [werd] gedefinieerd en omdat het [kon] worden uitgelegd als een beperking van de regelgevende maatregelen indien zich een groot volksgezondheidsprobleem stelt met offlabelgebruik (bijvoorbeeld bij kinderen)”.

4) Andere argumenten van verzoeksters

101 Geen van verzoeksters’ andere argumenten kan afdoen aan de conclusie dat het begrip „afweging van voordelen en risico’s” in artikel 116 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, ook ziet op de risico’s in verband met het offlabelgebruik van een geneesmiddel.

102 Wat ten eerste hun argument betreft dat de houders van een VHB voor een geneesmiddel niet verantwoordelijk zijn voor het offlabelgebruik dat ervan wordt gemaakt, wat volgens hen uit de rechtspraak volgt, kan worden volstaan met de vaststelling dat dit niet uitsluit dat bij de beoordeling van de baten-risicoverhouding, in het kader van de uitoefening van de bevoegdheid om regelgevende maatregelen vast te stellen, rekening wordt gehouden met de risico’s die verbonden zijn aan het offlabelgebruik van een geneesmiddel. Het bestreden besluit veronderstelt noch suggereert dat verzoeksters en de andere houders van de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen verantwoordelijk zijn voor het offlabelgebruik van deze geneesmiddelen.

103 Ten tweede is het argument dat steunt op overweging 7 van richtlijn 2001/83 niet relevant, aangezien deze overweging verwijst naar de oorspronkelijke tekst van richtlijn 2001/83 en onder meer naar artikel 116 daarvan, dat toen niet voorzag in het alternatief waarop het bestreden besluit is gebaseerd, namelijk dat een VHB wordt geschorst, ingetrokken of gewijzigd wanneer wordt geoordeeld dat de baten-risicoverhouding ongunstig is.

104 Ten derde is ook het argument dat het Unierecht het offlabelgebruik van een geneesmiddel niet regelt, irrelevant. Dat het Unierecht de voorwaarden voor offlabelgebruik van geneesmiddelen niet omschrijft, betekent immers niet dat bij de uitoefening van de bevoegdheid van de Unie om regelgevende maatregelen vast te stellen, geen rekening kan of moet worden gehouden met de risico’s die daaruit voortvloeien.

105 Ten vierde kan ook verzoeksters’ argument dat misbruik van een geneesmiddel enkel op nationaal niveau kan worden tegengegaan, niet slagen. De omstandigheid dat het nationale recht gevolgen verbindt aan het onjuiste gebruik van een geneesmiddel, belet namelijk niet dat de autoriteiten van de Unie de hun toevertrouwde bevoegdheid tot vaststelling van regelgevende maatregelen nauwgezet mogen en zelfs moeten uitoefenen, ook om risico’s van offlabelgebruik tegen te gaan.

106 Derhalve moet het eerste onderdeel van het eerste middel worden afgewezen.

b) Tweede onderdeel van het eerste middel, betreffende een kennelijke beoordelingsfout, en tweede middel, betreffende schending van het voorzorgsbeginsel

107 Verzoeksters verwijzen naar de rechtspraak over het voorzorgsbeginsel die luidt dat dit beginsel de bevoegde autoriteiten toestaat om, in geval van onzekerheid, passende maatregelen te nemen om bepaalde potentiële risico’s voor de gezondheid van de mens, de veiligheid en het milieu te voorkomen, zonder te hoeven wachten totdat de realiteit en de ernst van deze risico’s volledig zijn aangetoond. Volgens die rechtspraak staat het aan de bevoegde autoriteit om te bewijzen dat de voorwaarden om een VHB te schorsen zijn vervuld, waaraan de Commissie en het EMA voorbijgaan in de onderhavige zaak. De Commissie moet daarbij ernstige en concludente aanwijzingen verschaffen op grond waarvan redelijkerwijs kan worden getwijfeld aan de onschadelijkheid van het betrokken geneesmiddel. Dergelijke aanwijzingen ontbreken in dit geval volledig.

108 In dit verband voeren verzoeksters met name argumenten aan tegen het bewijs van de risico’s, tegen de huns inziens miskenning van de voordelen van de betrokken geneesmiddelen wanneer daar medische behoefte aan is, en tegen de conclusies over het ontbreken van doeltreffende RBM.

109 Volgens de Commissie, daarin ondersteund door Ierland en het EMA, moeten het tweede onderdeel van het eerste middel en het tweede middel worden afgewezen.

110 Het voorzorgsbeginsel, dat een algemeen beginsel van Unierecht is, machtigt de bevoegde autoriteiten om bij onzekerheid passende maatregelen te nemen teneinde een aantal potentiële risico’s voor de volksgezondheid, de veiligheid en het milieu te voorkomen, zonder dat hoeft te worden gewacht totdat de realiteit en de ernst van deze risico’s volledig zijn aangetoond (zie arrest van 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 45 en aldaar aangehaalde rechtspraak; zie in die zin ook arrest van 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Commissie, C‑82/15 P, niet gepubliceerd, EU:C:2015:796, punt 21).

111 Bijgevolg hoeven de gevaren voor de gezondheid die de in artikel 116, eerste alinea, van richtlijn 2001/83 vermelde gronden beogen te voorkomen, volgens het voorzorgsbeginsel niet concreet te zijn, maar kunnen deze slechts potentieel zijn (arrest van 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 46; zie in die zin ook arresten van 10 april 2014, Acino/Commissie,C‑269/13 P, EU:C:2014:255, punt 59, en 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Commissie, C‑82/15 P, niet gepubliceerd, EU:C:2015:796, punt 23).

112 Daarbij kent artikel 116, eerste alinea, van richtlijn 2001/83 rechten toe aan de ondernemingen die houder van een VHB zijn, aangezien het hun garandeert dat de VHB wordt gehandhaafd zolang niet is voldaan aan een van de voorwaarden voor de wijziging, schorsing of intrekking ervan (zie in die zin arrest van 19 april 2012, Artegodan/Commissie,C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punt 96). Hieruit volgt met betrekking tot de bewijslast dat het aan de bevoegde autoriteit – in casu de Commissie – staat om aan te tonen dat is voldaan aan de in artikel 116 van richtlijn 2001/83 gestelde voorwaarden voor intrekking, schorsing of wijziging van een VHB (zie in die zin arresten van 7 maart 2013, Acino/Commissie, T‑539/10, niet gepubliceerd, EU:T:2013:110, punt 79, en 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 47).

113 Gelet op het voorzorgsbeginsel kan de Commissie er evenwel mee volstaan ernstige en concludente aanwijzingen te verschaffen op basis waarvan, zonder de wetenschappelijke onzekerheid opzij te zetten, redelijkerwijze kan worden getwijfeld aan de onschadelijkheid, de therapeutische werking, de gunstige baten-risicoverhouding of de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het betrokken geneesmiddel (arresten van 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Commissie, C‑82/15 P, niet gepubliceerd, EU:C:2015:796, punt 23, en 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 48).

114 Een besluit om een VHB van een geneesmiddel te wijzigen, te schorsen of in te trekken, is evenwel slechts gerechtvaardigd indien het wordt gestaafd met objectieve, nieuwe wetenschappelijke of medische gegevens (zie arrest van 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 49 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

115 In dit verband moet de bevoegde autoriteit melding maken van de voornaamste wetenschappelijke rapporten en deskundigenonderzoeken waarop zij steunt en, in geval van aanzienlijke divergentie, van de redenen waarom zij afwijkt van de conclusies van de door de betrokken ondernemingen overgelegde rapporten of deskundigenonderzoeken. Deze verplichting bestaat in het bijzonder in geval van wetenschappelijke onzekerheid. Er moet contradictoir en doorzichtig worden gehandeld, als waarborg dat de betrokken stof aan een diepgaande en objectieve wetenschappelijke beoordeling is onderworpen, gebaseerd op een confrontatie tussen de meest representatieve wetenschappelijke stellingen en de wetenschappelijke standpunten van de betrokken farmaceutische laboratoria (arrest van 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 50).

116 Wat de rechterlijke toetsing door het Gerecht betreft, moet worden vastgesteld dat het onderhavige beroep tot het medisch-farmacologische gebied behoort, dat een ingewikkeld technisch en wetenschappelijk karakter heeft.

117 Volgens de rechtspraak moet aan de Commissie een ruime beoordelingsbevoegdheid worden toegekend op gebieden waarop zij ingewikkelde technische en/of wetenschappelijke evaluaties moet verrichten. In het kader van zijn rechterlijke toetsing moet de Unierechter nagaan of de procedurevoorschriften in acht zijn genomen, of de feiten waarop de Commissie zich baseert, juist zijn vastgesteld, en of er geen sprake is van een kennelijk onjuiste beoordeling van deze feiten dan wel van misbruik van bevoegdheid (zie arrest van 9 september 2010, Now Pharm/Commissie,T‑74/08, EU:T:2010:376, punt 111 en aldaar aangehaalde rechtspraak).

118 Wat de omvang van de toetsing van de wetenschappelijke beoordelingen betreft, moet in herinnering worden gebracht dat het Gerecht zijn eigen beoordeling niet in de plaats kan stellen van die van de CMDh, die de aanbeveling van het PRAC heeft gevolgd. Zijn rechterlijke toetsing strekt zich enkel uit tot de regelmatigheid van zijn werking en tot de interne samenhang en de motivering van het advies van de CMDh. Wat dit laatste aspect betreft, mag de rechter enkel nagaan of het advies een motivering bevat die het mogelijk maakt de onderliggende overwegingen van het advies te beoordelen, en of daarin een begrijpelijk verband wordt gelegd tussen de medische of wetenschappelijke vaststellingen en de conclusies die erin vervat zijn (zie in die zin arresten van 11 december 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Commissie, T‑189/13, niet gepubliceerd, EU:T:2014:1056, punt 52, en 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 51).

119 In casu heeft de Commissie echter – zoals blijkt uit artikel 1, eerste alinea, van het bestreden besluit, na raadpleging van het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (overweging 7 van het bestreden besluit) – haar besluit gebaseerd op de wetenschappelijke conclusies van de CMDh, die op haar beurt had ingestemd met de algemene conclusies van het PRAC en zijn redenen voor de aanbeveling. De wetenschappelijke conclusies van de CMDh zijn opgenomen in bijlage II bij het bestreden besluit en maken daar dus integrerend deel van uit. Derhalve moet ervan worden uitgegaan dat het Gerecht de rechterlijke toetsing waarmee het is belast, met name die welke betrekking heeft op de vraag of er een kennelijke beoordelingsfout is begaan, dient te verrichten op basis van al die wetenschappelijke conclusies (zie in die zin en naar analogie arresten van 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commissie en EMA, T‑329/16, niet gepubliceerd, EU:T:2018:878, punt 98, en 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/Commissie,T‑211/18, EU:T:2019:892, punt 54).

120 In de eerste plaats is de procedure die heeft geleid tot het bestreden besluit er gekomen na verschillende beoordelingen die hebben plaatsgevonden in 2013 in het kader van een voorleggingsprocedure die in 2012 is ingeleid krachtens artikel 31 van richtlijn 2001/83 en in het kader van een voorleggingsprocedure die in 2013 is ingeleid krachtens artikel 107 decies van deze richtlijn, zoals gewijzigd, en in een voorleggingsprocedure die in 2018 krachtens datzelfde artikel is ingeleid. Zoals uit de wetenschappelijke conclusies in bijlage II bij het bestreden besluit blijkt, is in de voorleggingsprocedures van 2012 en 2013 vastgesteld dat de betrokken geneesmiddelen gepaard gingen met een verhoogd risico op sterfte bij patiënten die leden aan sepsis, aan nierfalen of die in kritieke toestand verkeerden. Het PRAC verwees daarbij naar drie gerandomiseerde gecontroleerde studies (hierna: „GGS”), te weten de studies 6S (Perner et al., 2012), VISEP (Brunkhorst et al., 2008) en CHEST (Myburgh et al., 2012) en twee meta-analysen, te weten de studies Zarychanski et al., 2013, en Perel, Roberts, and Ker, 2013. Volgens de 6S- en VISEP-studies gaat de behandeling met HES‑houdende producten gepaard met een verhoogd sterfterisico na 90 dagen. Deze resultaten zijn ook bevestigd door de twee meta-analysen. De GGS hebben alle drie gewezen op een verhoogd risico dat niervervangende therapie moet worden toegepast of op nierfalen na een behandeling met HES-houdende producten.

121 Uit het dossier, en meer in het bijzonder het rapport dat het PRAC in de voorleggingsprocedure van 2013 heeft opgesteld, blijkt dat dit comité meende dat het verhoogd risico op sterfte voor patiënten met sepsis of een septische schok doorwoog ten opzichte van de beperkte voordelen van de betrokken geneesmiddelen. Bovendien stelde het PRAC vast dat er geen „bewijs [was] dat [de voordelen van] het gebruik [van de geneesmiddelen] bij andere indicaties zwaarder [woog] dan de [vastgestelde] risico’s”.

122 Als gevolg daarvan zijn RBM vastgesteld, met name in de vorm van nieuwe contra-indicaties – inclusief voor patiënten met sepsis, nierfalen of die in kritieke toestand verkeren – en nieuwe waarschuwingen.

123 In de tweede plaats toonden de twee gebruiksstudies van het geneesmiddel die als onderdeel van de voorleggingsprocedure van 2013 waren gelast, in 2017 en 2018 aan dat die oorspronkelijke RBM zeer slecht werden nageleefd. Uit het dossier, en meer in het bijzonder het beoordelingsrapport van de PRAC uit de voorleggingsprocedure van 2018, blijkt duidelijk dat dit comité meende dat de voordelen van de betrokken geneesmiddelen, indien gebruikt overeenkomstig de goedgekeurde indicatie, bescheiden waren en dat het vermeende klinische nut ervan niet opwoog tegen het verhoogde risico op sterfte en nierfalen voor patiënten in kritieke toestand of die aan sepsis lijden en die deze geneesmiddelen blijven nemen. Bijgevolg heeft het PRAC vanaf 2018 aanbevolen de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen te schorsen.

124 Niettemin heeft de Commissie, zoals is vastgesteld in de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, in 2018 beslist dat de betrokken geneesmiddelen op de markt mochten blijven, op voorwaarde evenwel dat een reeks aanvullende RBM werd genomen om ervoor te zorgen dat de geneesmiddelen niet werden gebruikt bij patiënten die riskeerden ernstige schade op te lopen. Als voorwaarde voor een VHB werd de uitvoering van een nieuwe studie gelast die de doeltreffendheid van deze nieuwe RBM moest meten, aangezien de naleving van de nieuwe routine en van die RBM als essentieel werd beschouwd om een gunstige baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen te verzekeren.

125 In de derde plaats heeft het PRAC in 2013 besloten – en in 2018 bevestigd – dat aanvullende veiligheidsstudies nodig waren voor patiënten die electieve chirurgie of traumatologie hadden ondergaan, aangezien de risico’s voor deze patiënten kleiner konden zijn. In dit verband staat in bijlage IV bij uitvoeringsbesluit C(2013) 9793 (final) het volgende te lezen: „[De VHB-houder(s)] moet(en) twee fase IV-[GGS] uitvoeren met passende controles en evaluatiecriteria die klinisch relevant zijn om de werkzaamheid en de veiligheid in de context van perioperatieve zorgen en traumatologie aan te tonen.”

126 Hoewel de eindverslagen volgens die bijlage eind 2016 beschikbaar zouden zijn, waren de studieresultaten nog niet beschikbaar tijdens de procedure die tot de vaststelling van het bestreden besluit heeft geleid.

127 In de vierde plaats blijkt uit de wetenschappelijke conclusies in bijlage II bij het bestreden besluit dat het beoordelingsrapport van het PRAC uit 2022 hoofdzakelijk ging over de laatste studie naar het gebruik van het geneesmiddel.

128 Niettemin heeft het PRAC daarin ook aanvullende bewijzen onderzocht die de houders van de betrokken VHB’s hadden overgelegd, waaronder nieuwe studies, te weten de studies van Gupta (2021), Suzuki (2020), Kwak (2018), Nizar (2020), Mahrouse (2021) en Lee (2021). Het PRAC is dienaangaande tot de slotsom gekomen dat deze gegevens geen afbreuk deden aan de voordelen en risico’s van het gebruik van de betrokken geneesmiddelen die waren vastgesteld, en geen significante informatie bevatten over een mogelijke wijziging van het veiligheidsprofiel van die geneesmiddelen.

129 Bij de evaluatie in 2022 van de gebruiksstudie van het geneesmiddel heeft het PRAC de resultaten ervan en de antwoorden van de VHB-houders beoordeeld. Aldus is dit comité tot de conclusie gekomen dat de productinformatie nog steeds niet werd nageleefd, ondanks de uitgebreide reeks aanvullende RBM die waren genomen in 2018. Het PRAC heeft met name ernstige bezorgdheid geuit over wat het beschouwde als een aanhoudend hoog percentage gevallen waarin het geneesmiddel ondanks contra-indicaties toch werd toegediend (6,6 % niet-conforme voorschriften: 3,5 % bij patiënten in kritieke toestand, 2,2 % bij patiënten met nierfalen en ongeveer 1 % bij patiënten met sepsis). Bovendien bleek uit die studieresultaten dat 7 op 18 patiënten met sepsis die werden behandeld met een HES-houdende oplossing, naast sepsis een aanvullende contra-indicatie vertoonden. Het PRAC was verder ook bezorgd over de hoge mate van niet-naleving van de productinformatie in twee lidstaten.

130 Het PRAC heeft ook aangegeven dat de verlaging van de toegediende dosis en de duur van de behandeling over het algemeen goed werden nageleefd. Het meende niettemin dat de wetenschappelijke gegevens ook bewijs bevatten van schade bij patiënten die werden behandeld met dosissen die in overeenstemming waren met de bestaande aanbevelingen. Het was bijgevolg van oordeel dat niet kon worden geconcludeerd dat de HES-houdende producten steeds veilig waren voor patiënten met contra-indicaties wanneer de toegediende dosis en de duur van de behandeling in overeenstemming waren met de aanbevelingen.

131 Verder heeft het PRAC onderzocht of de invoering van aanvullende RBM de niet-naleving van de productinformatie van de betrokken geneesmiddelen kon verminderen. Zoals in punt 8 hierboven is vastgesteld, kwam het PRAC tot de conclusie dat geen enkele aanvullende RBM of combinatie daarvan kon worden geïdentificeerd die een veilig gebruik van de betrokken geneesmiddelen voldoende waarborgde.

132 In de vijfde plaats zijn het PRAC en vervolgens de CMDh tot de slotsom gekomen dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen niet langer gunstig was, aangezien de aan het gebruik daarvan verbonden risico’s zwaarder doorwogen dan de voordelen. Bijgevolg hebben het PRAC en daarna de CMDh aanbevolen om de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen te schorsen. Met het bestreden besluit heeft de Commissie, na het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik te hebben geraadpleegd, die aanbeveling gevolgd.

133 In het licht van de overwegingen in de punten 110 tot en met 119 hierboven en van de argumenten van verzoeksters moet dus worden onderzocht of hun betoog aantoont dat de wetenschappelijke conclusies in bijlage II bij het bestreden besluit berusten op een kennelijke beoordelingsfout bij de afweging van de voordelen en de risico’s die het bestreden besluit – dat op die conclusies steunt – onrechtmatig maakt.

1) Bewijs van de risico’s verbonden aan het offlabelgebruik van de geneesmiddelen

134 In de eerste plaats betogen verzoeksters dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen gunstig is. Er bestaan talrijke klinische gegevens die de werkzaamheid en veiligheid van deze geneesmiddelen bevestigen. Uit periodieke veiligheidsverslagen blijkt regelmatig het robuuste veiligheidsprofiel ervan. Het PRAC heeft trouwens in 2021 zelf bevestigd dat de baten-risicoverhouding hetzelfde is gebleven. De betrokken geneesmiddelen hebben alleen bij patiënten met sepsis of nierfalen dan wel bij patiënten in kritieke toestand geleid tot bezorgdheden over de veiligheid. Wetenschappelijk bewijs van een ongunstige baten-risicoverhouding bij andere patiëntenpopulaties (bijvoorbeeld in de chirurgie en traumatologie) zou in 2013 niet hebben bestaan en zou daarom niet zijn onderzocht. Verzoeksters stellen dat er geen veiligheidswaarschuwing bestaat voor gebruik dat strookt met de VHB. Zij beroepen zich daarvoor op tal van gegevens, waaronder recente wetenschappelijke publicaties, richtsnoeren van de Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (Duitse vereniging voor anesthesiologie en intensieve geneeskunde) en andere medische richtsnoeren. De wetenschappelijke conclusies houden geen rekening met deze bewijzen. De in 2022 beoordeelde studie naar het gebruik van het geneesmiddel suggereert evenmin dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen ongunstig is bij gebruik dat in overeenstemming is met de goedgekeurde indicatie.

135 In de tweede plaats maakt de Commissie volgens hen onvoldoende onderscheid tussen offlabelgebruik bij patiënten in kritieke toestand en offlabelgebruik bij andere indicaties waarvoor er geen veiligheidsrisico’s zijn.

136 In de derde plaats voeren zij aan dat de baten-risicoverhouding die in 2013 gunstig werd geacht voor de herziene indicatie, had moeten worden onderzocht voor patiënten die electieve chirurgie ondergaan of op traumatologie liggen. De TETHYS- en PHOENICS-studies zijn volgens hen uitgevoerd om andere beoordelingselementen voor deze patiëntenpopulaties te verkrijgen. In afwachting van de verslagen van deze twee klinische studies was er geen enkel klinisch of wetenschappelijk bewijs dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen ongunstig was bij een gebruik overeenkomstig de goedgekeurde indicatie.

137 In hun opmerkingen op de door het EMA ingediende memorie in interventie wijzen verzoeksters erop dat de TETHYS- en PHOENICS-studies thans beschikbaar zijn. Volgens hen tonen deze studies de onschadelijkheid en doeltreffendheid van HES-houdende producten aan, en was het bestreden besluit ongerechtvaardigd. Bovendien is dankzij de gegevens uit deze studies voldaan aan de in bijlage III bij het bestreden besluit gestelde voorwaarden voor de opheffing van de schorsing, zoals de Commissie zelf lijkt te erkennen in de punten 88 en 89 van haar dupliek.

138 De PHOENICS-studie, die betrekking heeft op patiënten die electieve chirurgie ondergaan, toont volgens verzoeksters aan dat een moderne evenwichtige HES-oplossing qua veiligheid „niet inferieur” is aan een geschikte elektrolytoplossing. Zij toont ook aan dat eerstgenoemd product doeltreffender is dan laatstgenoemd product voor de hemodynamische stabilisatie en de vochtbalans.

139 De THETYS-studie, die betrekking heeft op patiënten in traumatologie, toont aan dat de moderne evenwichtige HES-oplossing niet inferieur is aan de elektrolytische oplossing bij een beoordeling aan de hand van het gecombineerde hoofdcriterium van sterfte en nierfalen op dag 90.

140 In de vierde plaats betogen verzoeksters dat het bestreden besluit steunt op de resultaten van de CHEST-studie uit 2012 waarvan de betrouwbaarheid in twijfel is getrokken door onder meer een ad-hocdeskundigencomité van het EMA en die binnen de wetenschappelijke gemeenschap is bekritiseerd. De resultaten van die studie zijn overigens niet langer relevant.

141 Ten eerste zijn in die studie en in de VISEP- en 6S-studies immers veel grotere hoeveelheden HES gebruikt dan thans in de klinische praktijk het geval is.

142 Ten tweede geven deze studies niet langer de huidige klinische praktijk weer, aangezien de huidige mediane behandelingsduur als gevolg van de in 2013 en 2019 genomen maatregelen zeer kort is en bij bijna alle patiënten beperkt is tot één voorschrift.

143 Ten derde is de nieuwe analyse van de CHEST-studie gebrekkig, met name omdat zij verricht is door nagenoeg dezelfde auteurs als die welke de oorspronkelijke studie hebben gevoerd en de originele gegevens nooit zijn meegedeeld, zoals de adjunct-redacteur van het British Medical Journal – Peter Doshi – heeft benadrukt in het artikel in bijlage A.28 bij de repliek. De studie Kajdi et al., 2014, die het PRAC in zijn beoordelingsrapport van 2018 aanhaalde, betrof noch de CHEST-studie noch HES.

144 De Commissie, ondersteund door EMA, betwist deze argumenten.

145 In de eerste plaats stelt het Gerecht vast dat het bestreden besluit berust op de overweging dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen ongunstig is en dit wegens de risico’s van het offlabelgebruik van deze geneesmiddelen. In dit verband blijkt uit de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, en meer in het bijzonder uit de algemene conclusie, dat het PRAC meende dat de baten-risicoverhouding niet langer gunstig was gelet op de ernst van de veiligheidsproblemen en het percentage patiënten met contra-indicaties, met inbegrip van patiënten die in kritieke toestand verkeerden, nierfalen hadden of aan sepsis leden en die niettemin blootgesteld bleven aan risico’s die gepaard gaan met het gebruik van HES-houdende geneesmiddelen, inclusief een verhoogd risico op overlijden. Hieruit blijkt ook dat het PRAC van mening was dat de naleving van de in 2013 en 2018 vastgestelde RBM essentieel was om een gunstige baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen te verzekeren.

146 De omstandigheid dat het bestreden besluit is ingegeven door de risico’s van het offlabelgebruik, met name bij patiënten met contra-indicaties, is – zoals uit de overwegingen in de punten 77 tot en met 106 hierboven blijkt – in overeenstemming met artikel 116, eerste alinea, van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd. Verzoeksters’ argumenten dat de baten-risicoverhouding van de betrokken geneesmiddelen gunstig zou zijn geweest indien enkel rekening zou zijn gehouden met gebruik dat in overeenstemming is met de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen, falen dus (zie in die zin arrest van 21 september 2000, EFMA/Raad,C‑46/98 P, EU:C:2000:474, punt 38).

147 In de tweede plaats kunnen verzoeksters niet worden gevolgd waar zij stellen dat de Commissie onvoldoende onderscheid heeft gemaakt tussen offlabelgebruik bij patiënten in kritieke toestand en offlabelgebruik bij andere indicaties waarvoor er geen veiligheidsrisico’s zijn. Zoals in punt 129 hierboven is opgemerkt, heeft het PRAC immers ernstige bezorgdheid geuit over het groot aantal gevallen waarin het geneesmiddel ondanks contra-indicaties toch werd toegediend. Voorts heeft het PRAC vastgesteld dat, gelet op het feit dat ernstige schade was aangetoond bij patiënten die sepsis hebben, aan nierfalen lijden of in kritieke toestand verkeren, het wijdverbreide gebruik van HES-infuusoplossingen bij deze populaties aanleiding gaf tot ernstige bezorgdheid over de volksgezondheid.

148 Wat in de derde plaats de risico’s betreft voor patiënten die sepsis hebben, aan nierfalen lijden of in kritieke toestand verkeren, blijkt uit de overwegingen in punt 120 hierboven dat deze risico’s in de voorleggingsprocedures van 2012 en 2013 zijn afgeleid uit drie studies en twee meta-analysen. Zoals in punt 128 hierboven is vastgesteld, zijn de door de VHB-houders overgelegde aanvullende bewijzen, waaronder nieuwe studies, overigens eveneens onderzocht. Volgens de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit is gebaseerd, rechtvaardigden ook die bewijzen geen andere conclusie over de baten en risico’s van de betrokken geneesmiddelen dan de getrokken conclusie.

149 Geen van de door verzoeksters aangevoerde argumenten kan afdoen aan die conclusies.

i) Geen meldingen van bijwerkingen

150 Uit het dossier blijkt dat het PRAC in het kader van de voorleggingsprocedure van 2018 het argument van de betrokken VHB-houders over het vermeende ontbreken van meldingen van bijwerkingen voor de veiligheid van de betrokken geneesmiddelen heeft onderzocht en afgewezen. Het PRAC heeft vastgesteld dat deze gegevens bijzonder moeilijk te interpreteren waren. Gezien de aard van de betrokken geneesmiddelen, het feit dat ze al tientallen jaren in de handel waren, de situaties waarin ze werden gebruikt – te weten noodsituaties waarin meerdere therapieën tegelijkertijd worden toegepast op patiënten – en het mogelijke tijdsverloop tussen de acute blootstelling aan HES en het optreden van nierfalen of overlijden, verwachtte het PRAC een aanzienlijk percentage „onderrapportering”. Dit comité is dan ook tot de slotsom gekomen dat, gelet op het beperkt aantal spontane meldingen, het bewijs van de betrokken risico’s was geleverd en deze werden bevestigd door gegevens die afkomstig waren van de GGS en niet van spontane meldingen.

151 Verzoeksters voeren in dit verband slechts één argument aan. Volgens hen valt er eerder een „overrapportering” te verwachten, aangezien de betrokken geneesmiddelen worden gebruikt in situaties waarin patiënten meerdere therapieën ondergaan en gelet op de verschillende rechtstreekse mededelingen die ter zake aan de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zijn gedaan.

152 Dit argument toont niet aan dat de gegevens uit de spontane meldingen betrouwbaarder zijn dan de GGS en de meta-analysen waarop de wetenschappelijke conclusies steunen en is dus niet van dien aard dat daarmee het bewijs wordt geleverd dat de beslissing om de risico’s vast te stellen aan de hand van de GGS en de meta-analysen in plaats van aan de hand van spontane meldingen, kennelijk onjuist was.

ii) Betrouwbaarheid van de CHEST-studie

153 Om te beginnen blijkt uit het dossier dat het PRAC in zijn evaluatieverslag van 2018 de door bepaalde belanghebbende partijen geuite bezorgdheid over de uitvoering van de CHEST-studie heeft onderzocht. Het PRAC heeft ook aangegeven dat het in zijn vorige analyse de mogelijke beperkingen van deze studie had benadrukt. Niettemin oordeelde het PRAC in datzelfde evaluatieverslag dat er in de onafhankelijke analyse van deze studie van het Duke Clinical Research Institute kleine verschillen waren vastgesteld met betrekking tot bepaalde secundaire en tertiaire resultaten, maar dat deze geen invloed hadden gehad op de conclusies. Het PRAC meende dat deze nieuwe analyse voldoende geruststellend was en de belangrijkste resultaten van de CHEST-studie bevestigde.

154 In dit verband is het juist dat op bladzijde 26 van het evaluatieverslag van 2018 ten onrechte wordt vermeld dat de analyse van het Duke Clinical Research Institute is uitgevoerd door „Kajdi, M. E., et al.” in „2014”. Het gaat hier evenwel om een schrijffout, zoals met name blijkt uit de verwijzing naar de auteurs en het publicatiejaar „Patel, A., et al., 2017” op diezelfde bladzijde en in de lijst met referenties van dat rapport.

155 Vervolgens kan de enkele omstandigheid dat de CHEST-studie binnen de wetenschappelijke gemeenschap is bekritiseerd, niet aantonen dat de beoordeling van het PRAC, die op voormelde analyse steunt, kennelijk onjuist is, met name omdat daarin rekening werd gehouden met bepaalde beperkingen van die studie.

156 Ten slotte voeren verzoeksters geen enkel argument aan tegen de inhoud van die nieuwe analyse of de beoordeling ervan door het PRAC, maar betwisten zij enkel de onafhankelijkheid van die analyse. Uit het artikel van Doshi in bijlage A.28 bij de repliek, waarop verzoeksters zich baseren, blijkt echter dat slechts drie van de acht auteurs van de onafhankelijke analyse ook hadden deelgenomen aan de CHEST-studie, en dat volgens het New England Journal of Medicine, dat de analyse heeft gepubliceerd, deze auteurs van de CHEST-studie enkel bij de nieuwe onafhankelijke analyse van die studie betrokken waren om te bevestigen dat de gegevens correct waren ontvangen en dat de gegevenselementen correct waren geïdentificeerd. Derhalve hebben verzoeksters niet aangetoond dat het PRAC zich niet op de betrokken analyse mocht baseren.

157 Bijgevolg moeten verzoeksters’ argumenten over de betrouwbaarheid van de CHEST-studie worden afgewezen.

iii) Ontbreken van gegevens die voortkomen uit de herziene dosering

158 Het argument van verzoeksters dat de resultaten van de CHEST-studie en die van de VISEP- en 6S-studies niet meer relevant zijn omdat zij niet langer de huidige klinische doseringspraktijk weergeven, moet worden verworpen. In 2013 is immers met name op basis van deze studies besloten dat bepaalde patiënten geen enkele behandeling met de betrokken geneesmiddelen mochten ondergaan. Verzoeksters hebben dat besluit destijds niet betwist. Zij kunnen dat besluit dus niet ter discussie stellen in het kader van de nieuwe procedure die tot de vaststelling van het bestreden besluit heeft geleid.

159 Het is juist dat de Commissie dient aan te tonen dat voldaan is aan de in artikel 116 van richtlijn 2001/83 gestelde voorwaarden voor schorsing van de betrokken VHB’s (zie in die zin arrest van 7 maart 2013, Acino/Commissie, T‑539/10, niet gepubliceerd, EU:T:2013:110, punt 79) en dat een besluit om VHB’s van een geneesmiddel te schorsen, slechts gerechtvaardigd is indien het wordt gestaafd met objectieve, nieuwe wetenschappelijke of medische gegevens (zie arrest van 19 september 2019, GE Healthcare/Commissie,T‑783/17, EU:T:2019:624, punt 49 en aldaar aangehaalde rechtspraak). Dit betekent echter niet dat de Commissie geen gegevens mag gebruiken die in eerdere procedures zijn gebruikt om dezelfde conclusies te onderbouwen. In casu is de Commissie niet afgeweken van de eerdere conclusies over de in die procedures vastgestelde risico’s. Het bestreden besluit is juist gebaseerd op de nieuwe conclusie dat de RBM niet voldoende doeltreffend zijn om van een gunstige baten-risicoverhouding te kunnen spreken. Hierbij heeft de Commissie zich op nieuwe gegevens gebaseerd, namelijk die uit de laatste studie naar de werkzaamheid van de RBM.

160 Bijgevolg moet worden vastgesteld dat de Commissie zich in het bestreden besluit terecht op bepaalde resultaten en conclusies uit voorgaande procedures heeft gebaseerd.

iv) PHOENICS- en TETHYS-studies

161 De PHOENICS- en THETYS-studies, waarvan verzoeksters de rapporten hebben overgelegd in de bijlagen A.29 en A.30 bij hun op 15 maart 2023 ter griffie van het Gerecht neergelegde opmerkingen op de memories in interventie die Ierland en het EMA hebben ingediend, zijn afgerond op 6 juli 2022 respectievelijk 25 juni 2022. De overgelegde rapporten dateren van 16 februari 2023 respectievelijk 17 februari 2023.

162 Volgens de rechtspraak moet in het kader van een beroep tot nietigverklaring krachtens artikel 263 VWEU de wettigheid van de betwiste Uniehandelingen worden beoordeeld aan de hand van de feitelijke en juridische gegevens die bestonden op de dag waarop die handelingen zijn vastgesteld (arrest van 20 september 2019, PlasticsEurope/ECHA,T‑636/17, EU:T:2019:639, punt 217).

163 De rapporten van de PHOENICS- en THETYS-studies waren ten tijde van de vaststelling van het bestreden besluit, te weten 24 mei 2022, niet beschikbaar en konden door de Commissie dus niet in aanmerking worden genomen.

164 Bijgevolg zijn de argumenten die verzoeksters aan deze twee studies ontlenen, niet ter zake dienend in het onderhavige geding.

2) Medische behoefte en alternatieve behandelingen

165 Verzoeksters stellen dat de alternatieve behandelingen voor de betrokken geneesmiddelen minder zijn beoordeeld, mogelijk minder veilig zijn en niet voldoen aan de bestaande medische behoeften. De wetenschappelijke conclusies houden daarmee geen rekening. HES is veilig en beter dan kristalloïden, zoals is aangetoond in de studie Chappell et al. 2021, waarvan uittreksels zijn overgelegd in bijlage A.25 bij het verzoekschrift. Het buitensporige gebruik van kristalloïden zou gepaard gaan met grotere risico’s voor de gezondheid van patiënten. Bovendien zijn alternatieve synthetische colloïden minder onderzocht dan HES en vormen zij waarschijnlijk geen beter alternatief.

166 De Commissie betwist deze argumenten.

167 In dit verband blijkt uit het dossier dat het PRAC in het kader van de voorleggingsprocedure van 2018 op grond van artikel 107 decies van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd, heeft onderzocht en besproken of de schorsing van de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen aanleiding zou geven tot onvervulde medische behoeften. Het heeft met name rekening gehouden met de door de lidstaten en het Koninkrijk Noorwegen verstrekte informatie en met de standpunten van de VHB-houders van de betrokken geneesmiddelen.

168 Het PRAC heeft meer in het bijzonder de argumenten van acht lidstaten onderzocht dat de schorsing van de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen gevolgen kon hebben voor de nationale klinische praktijk, aangezien die geneesmiddelen op dat moment voorzagen in een medische behoefte op hun grondgebied. Het PRAC heeft daarbij met name het argument onderzocht – en afgewezen – dat de geneesmiddelen relevant zouden kunnen zijn voor patiënten met een verhoogd risico op vochtoverbelasting en weefseloedeem, gelet op het geclaimde volumeverlagende effect ervan.

169 Het PRAC heeft tevens de argumenten van zes lidstaten onderzocht dat de baten-risicoverhouding van de alternatieven voor de betrokken geneesmiddelen niet beter was. Het heeft vastgesteld dat deze bewering niet werd gestaafd door relevante gegevens. Het PRAC heeft met name twee studies onderzocht, namelijk die van Ripollés et al. uit 2016 en die van Ertmer et al. uit 2018, die een lidstaat had ingediend. Het heeft geconcludeerd dat niet was aangetoond dat in geval van schorsing van de VHB’s van de betrokken geneesmiddelen er medische behoeften onvervuld zouden blijven.

170 Zoals in punt 128 hierboven is vastgesteld, blijkt bovendien uit de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit is gebaseerd dat het PRAC aanvullende bewijzen heeft onderzocht die de VHB-houders hadden overgelegd, namelijk de studies van Gupta uit 2021, van Suzuki uit 2020, van Kwak uit 2018, van Nizar uit 2020, van Mahrouse uit 2021 en van Lee uit 2021, in het kader waarvan HES-houdende oplossingen werden vergeleken met ofwel albumine, ofwel kristalloïden. Wat meer in het bijzonder de meta-analyse van Chappell uit 2021 betreft waarop verzoeksters zich ter ondersteuning van hun betoog baseren, heeft het PRAC vastgesteld dat het de meeste klinische proeven waarbij HES-oplossingen werden vergeleken met kristalloïden in die meta-analyse, die vóór de voorleggingsprocedure van 2017 waren gepubliceerd, reeds had beoordeeld. Volgens het PRAC hebben de vier na 2018 gepubliceerde artikelen geen verhoogd risico op niertoxiciteit aangetoond bij patiënten die werden behandeld met producten die 6 % HES bevatten. Zoals in punt 128 hierboven reeds is vastgesteld, is het PRAC tot de slotsom gekomen dat deze gegevens geen afbreuk deden aan de voordelen en risico’s van de betrokken geneesmiddelen zoals deze waren aangetoond, en dat zij geen significante informatie over een mogelijke wijziging van hun veiligheidsprofiel bevatten.

171 Ten slotte blijkt uit de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit is gebaseerd dat de CMDh ook bepaalde na de vaststelling van de aanbeveling van het PRAC van derden ontvangen bijdragen betreffende met name het veiligheidsprofiel en de relevantie van de betrokken geneesmiddelen als therapeutische opties voor de behandeling van hypovolemie, heeft onderzocht en afgewezen. Zoals de Commissie opmerkt – zonder dienaangaande te worden weersproken door verzoeksters – hebben de derden in die bijdragen verklaard dat HES-houdende producten een betere baten-risicoverhouding hadden en gemakkelijker verkrijgbaar waren dan alternatieve behandelingen.

172 Zoals is aangegeven in de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, heeft de CMDh geconcludeerd dat deze overwegingen niet van invloed waren op de algemene conclusies en de aanbeveling van het PRAC.

173 Verzoeksters stellen zich louter op een ander standpunt wat de medische behoeften en de alternatieve behandelingen betreft, en verwijzen in de punten 59 en 60 van het verzoekschrift naar een aantal publicaties om hun argumenten te onderbouwen. Niettemin blijft hun betoog in het verzoekschrift algemeen, wordt daarin niet over de gedetailleerde overwegingen van de PRAC en de CMDh gesproken, en leggen verzoeksters niet uit waarom die overwegingen kennelijk onjuist zouden zijn.

174 Bijgevolg faalt hun betoog dat de alternatieven voor de betrokken geneesmiddelen geen betere baten-risicoverhouding hebben en dat de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, daarmee geen rekening houden.

3) Doeltreffendheid van de RBM

175 In de eerste plaats stellen verzoeksters dat uit de in 2022 beoordeelde gebruiksstudie van het geneesmiddel blijkt dat de herziene dosering voor bijna 100 % wordt nageleefd. Bovendien blijkt uit die studie dat de contra-indicaties in acht worden genomen door de grote meerderheid van de beroepsbeoefenaren uit de gezondheidszorg die aan de studie hebben deelgenomen, met uitzondering van twee instellingen in Italië die sindsdien hun accreditatie voor het gebruik van de betrokken geneesmiddelen hebben verloren. Het lijkt erop dat het voorschrijven van de betrokken geneesmiddelen, ondanks het bestaan van een contra-indicatie, in de meeste landen eerder de uitzondering dan de regel is. Volgens verzoeksters kan dit offlabelgebruik niet worden geëxtrapoleerd naar andere landen die niet hebben deelgenomen aan de in 2022 beoordeelde gebruiksstudie van het geneesmiddel. Bovendien blijkt uit de wetenschappelijke conclusies dat het hoogste percentage niet-naleving – te weten in België – hoofdzakelijk te verklaren viel door het gebruik van lage dosissen bij bevallingen via keizersnede, dat geen bijzonder risico inhoudt voor de patiëntes maar voordelen oplevert, zoals blijkt uit verschillende studies, publicaties en uit richtsnoer S 3 „Intravasculaire volumetherapie bij volwassenen”, die door veertien Duitse vennootschappen wordt gevolgd.

176 In de tweede plaats betogen verzoeksters dat de doeltreffendheid van de RBM wordt bevestigd door het feit dat het totale aantal verkochte eenheden geneesmiddelen aanzienlijk is gedaald.

177 In de derde plaats voeren zij aan dat geen rekening mag worden gehouden met de niet-naleving van de RBM, aangezien zij daarvoor niet aansprakelijk zijn en het Unierecht niet van toepassing is.

178 De Commissie, ondersteund door het EMA, betwist deze argumenten.

i) Representativiteit van de steekproef die in aanmerking is genomen bij de studie van het in 2022 beoordeelde gebruik van het geneesmiddel

179 Studies zoals het onderzoek van het gebruik van het betrokken geneesmiddel worden standaard uitgevoerd op basis van een representatieve steekproef van de doelpopulatie, zoals het EMA terecht aanvoert.

180 Tweeëndertig ziekenhuizen uit negen lidstaten – België, Tsjechië, Frankrijk, Duitsland, Hongarije, Italië, Polen, Spanje en Nederland – hebben deelgenomen aan dit onderzoek naar geneesmiddelengebruik.

181 De uit deze negen lidstaten bestaande steekproef werd voorgesteld door verzoeksters zelf, zoals blijkt uit het studieprotocol. Uit de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, blijkt dat het PRAC de representativiteit van deze steekproef heeft onderzocht, dat het meende dat deze steekproef een ruime spreiding in de Unie garandeerde en dat de representativiteit van de steekproef werd bevestigd door het feit dat de uitsluiting – in een post-hocgevoeligheidsanalyse – van de site met het grootste aantal patiënten geen relevant effect had gehad op de algemene resultaten. Het PRAC kwam tot de conclusie dat het onderzoek van het in 2022 beoordeelde gebruik van het geneesmiddel representatief was voor het voornaamste klinische gebruik ervan in de Unie.

182 Het enkele feit dat de percentages niet-naleving van de productinformatie – met inbegrip van de niet-inachtneming van de contra-indicaties – aanzienlijk verschilden tussen de verschillende locaties in de verschillende lidstaten, bewijst niet dat de steekproef niet representatief was of dat voor een ruimere steekproef had moeten worden gekozen.

183 Aangezien verzoeksters in dit verband geen andere argumenten aandragen, hoeft niet te worden getwijfeld aan de conclusie in de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, namelijk dat de steekproef die is gehanteerd bij de studie van het in 2022 beoordeelde gebruik van het geneesmiddel representatief was.

ii) Ontbreken van doeltreffende RBM

184 Wat betreft de naleving van de getroffen RBM en het ontbreken van doeltreffende RBM om de vastgestelde risico’s aan te pakken, blijkt uit overweging 2 van het bestreden besluit dat het PRAC heeft geconstateerd dat de niet-naleving van de productinformatie bleef voortduren, ondanks het feit dat na afloop van de in 2018 afgeronde voorleggingsprocedure aanzienlijke aanvullende RBM waren genomen. Bovendien blijkt uit overweging 3 van het bestreden besluit dat het PRAC ook heeft geoordeeld dat er ten tijde van de vaststelling van dat besluit geen RBM waren die deze situatie doeltreffend konden verbeteren. Laatstgenoemde vaststelling betrof zowel de bestaande RBM als de voorgestelde aanvullende RBM.

185 Zo heeft het PRAC onder meer verschillende voorstellen voor aanvullende RBM onderzocht, zoals een wijziging van de productinformatie en van het programma voor gecontroleerde toegang teneinde HES-houdende producten uitsluitend te leveren aan geaccrediteerde ziekenhuizen en gezondheidswerkers die zijn opgeleid voor veilig gebruik van producten, een verbintenisbrief, een herziening van het opleidingsmateriaal, een jaarlijkse hercertificering en verplichte post-opleidingstests voor gezondheidswerkers, een jaarlijkse hercertificering van de ziekenhuizen, meer communicatie van de VHB-houders naar de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg toe, en levering van de betrokken geneesmiddelen in vier lidstaten enkel aan ziekenhuizen met minder dan 20 % niet-naleving en dit op basis van informatie over de indicatie en de contra-indicaties die voor elke behandelde patiënt moet worden ingevoerd in een databank.

186 Het PRAC heeft in dit verband geconstateerd dat uit de informatie die tijdens de betrokken voorleggingsprocedure was verkregen, bleek dat de niet-naleving van de productinformatie niet alleen te wijten was aan een gebrek aan sensibilisering rond de RBM, wat volgens het PRAC bepaalde voorgestelde RBM – zoals communicatie en opleiding – waarschijnlijk ondoeltreffend maakte. Het PRAC was ook van mening dat een grotere complexiteit zelfs het tegenovergestelde resultaat zou kunnen hebben, namelijk minder naleving van de productinformatie. Volgens het PRAC kon het voeren van een andere studie om de naleving van de voorgestelde aanvullende herziene RBM te meten, wegens de verwachte verdere vermindering van het aantal geaccrediteerde locaties en beperkte interesse van de locaties om deel te nemen aan gebruiksstudies van geneesmiddelen, geen significante resultaten opleveren, waardoor niet kon worden gemeten of toekomstige patiënten zouden worden behandeld zoals aangegeven in de productinformatie.

187 Geen van verzoeksters’ argumenten kan aantonen dat de Commissie een kennelijke beoordelingsfout heeft gemaakt.

188 In de eerste plaats moet om de in de punten 79 tot en met 105 hierboven uiteengezette redenen verzoeksters’ argument worden afgewezen dat de Commissie geen rekening had mogen houden met de niet-naleving van de ten tijde van de vaststelling van het bestreden besluit geldende RBM, aangezien zij niet verantwoordelijk waren voor die niet-naleving en het Unierecht niet van toepassing was.

189 Wat in de tweede plaats hun argument betreft dat de doeltreffendheid van de RBM die golden op het moment van de vaststelling van het bestreden besluit, wordt bevestigd door het feit dat het totale aantal verkochte eenheden van geneesmiddelen aanzienlijk was gedaald, moet worden vastgesteld dat uit de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit steunt, blijkt dat het PRAC rekening heeft gehouden met de daling van de verkoop van de betrokken geneesmiddelen in de Europese Economische Ruimte. Het PRAC heeft zich namelijk op het standpunt gesteld dat uit de verkoopcijfers bleek dat ondanks deze daling nog steeds een groot aantal patiënten de betrokken geneesmiddelen kreeg toegediend, mede gelet op het feit dat de verlaagde dosering over het algemeen werd nageleefd en dat de per patiënt gebruikte hoeveelheden bijgevolg beperkt waren. Volgens het PRAC gaf deze omstandigheid aanleiding tot bezorgdheid gezien de hoge percentages niet-naleving van de essentiële beperkingen zoals de indicatie en de contra-indicaties. Verzoeksters voeren geen enkel argument aan dat hieraan kan afdoen.

190 In de derde plaats blijkt inderdaad uit het dossier dat uit de laatste studie van het gebruik van het geneesmiddel een – in die studie als „aanzienlijk” omschreven – daling van de percentages niet-naleving van de productinformatie en met name van de percentages niet-naleving van de contra-indicaties bleek. Niettemin blijkt uit de wetenschappelijke conclusies waarop het bestreden besluit is gebaseerd, dat met name het percentage niet-naleving van de contra-indicaties nog steeds te hoog werd geacht.

191 In dit verband wordt in die conclusies benadrukt dat de mate van niet-naleving in verhouding moet staan tot de vastgestelde risico’s. Gezien de ernst van de schade die is aangetoond bij patiënten die sepsis hebben, aan nierfalen lijden of in kritische toestand verkeren, volstaat de enkele omstandigheid dat het percentage gevallen niet-naleving van de contra-indicaties positief is geëvolueerd, niet om de beoordeling te ontkrachten dat het aanzienlijke gebruik van HES-houdende infuusoplossingen bij die populaties nog steeds tot grote bezorgdheid leidde op het gebied van volksgezondheid.

De tekst gaat verder: De uitspraak op EUR-Lex

Aangehaalde artikelen

• Artikel 263 VWEU
• Artikel 296 VWEU
• Artikel 31
• Artikel 101
• Artikel 116

Aangehaalde uitspraken

• HvJ EU 16 maart 2023, C-449/21, ECLI:EU:C:2023:207
• HvJ EU 12 juli 2022, C-348/20, ECLI:EU:C:2022:548
• Gerecht EU 16 december 2020, T-430/18, ECLI:EU:T:2020:603
• Gerecht EU 19 december 2019, T-211/18, ECLI:EU:T:2019:892
• Gerecht EU 20 september 2019, T-610/17, ECLI:EU:T:2019:637
• Gerecht EU 20 september 2019, T-636/17, ECLI:EU:T:2019:639
• Gerecht EU 19 september 2019, T-783/17, ECLI:EU:T:2019:624
• Gerecht EU 7 mei 2019, T-239/17, ECLI:EU:T:2019:289
• HvJ EU 6 november 2018, C-622/16, ECLI:EU:C:2018:873
• HvJ EU 13 maart 2018, C-384/16, ECLI:EU:C:2018:176
• HvJ EU 13 maart 2018, C-244/16, ECLI:EU:C:2018:177
• HvJ EU 28 maart 2017, C-72/15, ECLI:EU:C:2017:236
• HvJ EU 4 mei 2016, C-547/14, ECLI:EU:C:2016:325
• HvJ EU 10 april 2014, C-269/13, ECLI:EU:C:2014:255
• HvJ EU 3 oktober 2013, C-583/11, ECLI:EU:C:2013:625
• HvJ EU 19 april 2012, C-221/10, ECLI:EU:C:2012:216
• HvJ EU 21 juli 2011, C-15/10, ECLI:EU:C:2011:504
• HvJ EU 5 mei 2011, C-249/09, ECLI:EU:C:2011:272
• Gerecht EU 9 september 2010, T-74/08, ECLI:EU:T:2010:376
• HvJ EU 15 juli 2010, C-582/08, ECLI:EU:C:2010:429